附件1 骨科植入物抗菌性能評價注冊審查指導(dǎo)原則（征求意見稿）
本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請人對含抗菌成分的骨科植入物注冊申報資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時也為技術(shù)審評部門對注冊申報資料的審評提供參考。
本指導(dǎo)原則是對骨科植入物抗菌性能研究的注冊申報資料的一般要求，申請人需依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化。
本指導(dǎo)原則是對注冊申請人和技術(shù)審評人員使用的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，需在遵循相關(guān)法規(guī)和現(xiàn)行有效的國家標(biāo)準(zhǔn)或行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的前提下使用本指導(dǎo)原則。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。
本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷更新與完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，相關(guān)內(nèi)容也將適時進行調(diào)整。
一、適用范圍
本指導(dǎo)原則適用于表面含有銀、碘或抗生素涂層的骨科植入物以及基體中含有抗生素成分的骨科植入物（如抗生素骨水泥等）抗菌性能評價的相關(guān)要求；對于含有其他抗菌成分的骨科植入物可以參考本指導(dǎo)原則中相應(yīng)的技術(shù)內(nèi)容。本指導(dǎo)原則不包含對納米抗菌涂層（例如納米銀等）的骨科植入物的相關(guān)要求。對于相關(guān)產(chǎn)品除抗菌性能之外的性能評價，可以參照產(chǎn)品相應(yīng)的指導(dǎo)原則。
二、注冊審查要點
（一）監(jiān)管信息
1.產(chǎn)品名稱
產(chǎn)品的命名需采用《醫(yī)療器械分類目錄》或國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中的通用名稱，或以產(chǎn)品結(jié)構(gòu)及組成、臨床預(yù)期用途、適用部位為依據(jù)命名，需符合《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》、《無源植入器械通用名稱命名指導(dǎo)原則》等相關(guān)法規(guī)的要求，可增加表述產(chǎn)品抗菌成分和基體材料組成等特征詞，例如“含銀涂層金屬鎖定接骨板”、“含銀涂層金屬骨針”等。
2.分類編碼
根據(jù)《醫(yī)療器械分類目錄》，分類編碼參照相應(yīng)骨科植入物，管理類別為III類。例如：含抗菌涂層金屬骨針的分類編碼為13-01-06、含抗菌涂層股骨柄的分類編碼為13-04-01。
3.產(chǎn)品屬性界定
本指導(dǎo)原則適用于骨科無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品以及屬性界定為以醫(yī)療器械為主的藥械組合產(chǎn)品，注冊申請人需提供國家藥品監(jiān)督管理局主管部門出具的產(chǎn)品屬性界定意見，或者已上市同類產(chǎn)品管理類別和屬性的相關(guān)信息。
（二）綜述資料
1.產(chǎn)品描述
產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)及組成包括但不限于所含組件、基體選用材料及符合標(biāo)準(zhǔn)（如適用）、材料牌號信息、抗菌物質(zhì)成分及符合標(biāo)準(zhǔn)（如適用）、交付狀態(tài)、滅菌方式、產(chǎn)品有效期信息。對于抗菌物質(zhì)，應(yīng)詳細描述其設(shè)計依據(jù)、作用機理和主要作用方式。若器械中包含生物材料或衍生物，應(yīng)描述物質(zhì)來源和原材料、預(yù)期使用目的、主要作用方式。若器械中包含活性藥物成分（API）或藥物，需描述藥物名稱、預(yù)期使用目的、主要作用方式和來源等，具體可參考藥械組合產(chǎn)品指導(dǎo)原則。
2.型號規(guī)格
對于存在多種型號規(guī)格的產(chǎn)品，需明確各型號規(guī)格的區(qū)別，采用對比表及帶有說明性文字的圖片、圖表，對各種型號規(guī)格的結(jié)構(gòu)組成、產(chǎn)品特征、性能指標(biāo)、功能等方面加以描述。根據(jù)產(chǎn)品特征，明確產(chǎn)品的幾何尺寸。
3.包裝說明
需以圖片和文字相結(jié)合的方式明示申報產(chǎn)品的包裝信息，包括包裝材料的信息，并以列表形式說明所有包裝內(nèi)容物。對于含抗菌物質(zhì)的產(chǎn)品，需結(jié)合影響抗菌物質(zhì)穩(wěn)定性的因素，確認(rèn)抗菌物質(zhì)是否對包裝有特殊要求，說明與滅菌方法相適應(yīng)的無菌屏障系統(tǒng)信息，以及無菌屏障系統(tǒng)形式是否對抗菌物質(zhì)產(chǎn)生不利影響。
4.與同類和/或前代產(chǎn)品的參考和比較
需提供同類產(chǎn)品（國內(nèi)外已上市）或前代產(chǎn)品（如有）的信息，闡述申請注冊產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。對于同類產(chǎn)品，需說明選擇其作為研發(fā)參考的原因。
需綜述同類產(chǎn)品國內(nèi)外研究、臨床使用現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢。同時列表比較說明申報產(chǎn)品與參考產(chǎn)品（同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品）在材料、結(jié)構(gòu)設(shè)計、適用范圍及產(chǎn)品性能指標(biāo)等方面的異同。明確產(chǎn)品有無使用了新材料、新技術(shù)、新設(shè)計或具有新作用機理、新功能。
5.適用范圍和禁忌證
產(chǎn)品的適用范圍、適用人群、禁忌證需與申報產(chǎn)品的性能、功能相符。
5.1適用范圍
適用范圍的表述需客觀、清晰，使用有明確定義或行業(yè)公認(rèn)的術(shù)語或名詞。如具有抗菌涂層的金屬骨針產(chǎn)品配合外固定支架和藥物治療感染引起的骨不連。
5.2預(yù)期使用環(huán)境
明確預(yù)期使用的地點（如醫(yī)療機構(gòu)），說明可能影響其安全性和有效性的環(huán)境條件。
5.3適用人群
說明該器械目標(biāo)患者人群信息，以及使用過程中需要考慮的因素、不適宜應(yīng)用的某些疾病、情況或特定人群（如適用）。對于適用人群的選擇，須充分考慮目標(biāo)患者人群的臨床受益，并充分考慮所添加的抗菌物質(zhì)可能對適用人群帶來的風(fēng)險和危害。
5.4禁忌證
如適用，通過風(fēng)險/受益評估后，針對某些疾病、情況或特定的人群，認(rèn)為不推薦使用該產(chǎn)品，需明確說明。
6.申報產(chǎn)品上市歷史
如適用，提交申報產(chǎn)品在各國家或地區(qū)的上市批準(zhǔn)時間、銷售情況。如有不良事件和召回，分別對申報產(chǎn)品上市后發(fā)生的不良事件、召回的發(fā)生時間、申請人采取的處理和解決方案、相關(guān)部門的調(diào)查處理情況等進行描述。
7.其他
對于含抗生素產(chǎn)品，申請人需明確藥物的來源，若藥物為外購，需提供雙方供貨協(xié)議或同類證明性文件，并明確注冊申請人對藥物的質(zhì)量要求；提供藥物的藥學(xué)、藥理毒理研究資料綜述；申請人需結(jié)合全國及部分地區(qū)的細菌耐藥監(jiān)測報告、中國人群中關(guān)節(jié)感染分離菌、抗生素的抗菌譜、抗菌活性、抗生素對主要目標(biāo)細菌的耐藥率等。請說明藥物對細菌的敏感率在臨床治療時的可接受標(biāo)準(zhǔn)，提交支持文件，并提供含抗生素骨科植入物治療感染有效性的證據(jù)。
（三）非臨床研究資料
1.產(chǎn)品風(fēng)險管理資料
注冊申請人需對產(chǎn)品全生命周期實施風(fēng)險管理，提交風(fēng)險管理資料（參照GB/T 42062《醫(yī)療器械 風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》），充分識別產(chǎn)品的設(shè)計、原材料、制造過程、產(chǎn)品包裝、滅菌、運輸、貯存、使用等產(chǎn)品生命周期內(nèi)各個環(huán)節(jié)的安全特征，從生物學(xué)危險（源）、環(huán)境危險（源）、有關(guān)植入過程的危險（源）、由功能失效、疲勞所引起的危險、由抗菌物質(zhì)引起的風(fēng)險等方面，對產(chǎn)品進行全面的風(fēng)險分析，并詳述所采取的風(fēng)險控制措施。
風(fēng)險管理報告需包括生產(chǎn)和生產(chǎn)后信息（具體內(nèi)容參考GB/T 42062《醫(yī)療器械 風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》第9章和《醫(yī)療器械安全和性能的基本原則》的2.1.2e，f部分）。產(chǎn)品變更注冊和已在境外上市產(chǎn)品注冊時，申報資料中的風(fēng)險管理報告需包括上述內(nèi)容，將風(fēng)險管理貫穿于產(chǎn)品的全生命周期。
2.醫(yī)療器械安全和性能基本原則清單
說明產(chǎn)品符合《醫(yī)療器械安全和性能基本原則清單》各項適用要求所采用的方法，以及證明其符合性的文件。
3.產(chǎn)品技術(shù)要求
產(chǎn)品技術(shù)要求的制定需符合《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》的要求，同時結(jié)合產(chǎn)品具體適用的國家標(biāo)準(zhǔn)或行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)以及產(chǎn)品特點，制定產(chǎn)品性能指標(biāo)和檢驗方法，以保證產(chǎn)品安全、有效、質(zhì)量可控。
3.1產(chǎn)品型號/規(guī)格及其劃分說明
提供產(chǎn)品規(guī)格型號、結(jié)構(gòu)組成示意圖，列明制造材料、滅菌方法、有效期等內(nèi)容。
3.2性能指標(biāo)
產(chǎn)品技術(shù)要求中指標(biāo)及檢驗方法需針對終產(chǎn)品制定，并進行驗證。
3.2.1對于抗菌涂層，應(yīng)考慮制定以下性能指標(biāo)：
表面質(zhì)量（包括外觀、表面缺陷、表面粗糙度、顏色與色澤）、涂層厚度、涂層形貌（如適用）、涂層與基體結(jié)合強度（如拉伸強度和剪切強度）、涂層硬度（如適用）、抗菌物質(zhì)含量及釋放特性、抑菌性/抗菌性指標(biāo)等。
3.2.2對于含抗生素骨水泥產(chǎn)品，性能指標(biāo)需根據(jù)產(chǎn)品特性制定，包括但不限于：
外觀、穩(wěn)定性、內(nèi)容物精度、擠入度（如適用）、凝固特性（面團時間、凝固時間、最高溫度）、平均抗壓強度、抗彎模量、抗彎強度、環(huán)氧乙烷殘留量等理化指標(biāo)；對于所含抗菌藥物，需制定藥物定性、定量指標(biāo)、抗生素釋放量、抗生素維持有效釋放量的最長時間、抗菌/抑菌性能指標(biāo)；無菌等。
3.3檢驗方法
產(chǎn)品的檢驗方法需根據(jù)技術(shù)性能指標(biāo)設(shè)定，優(yōu)先采用公認(rèn)的或已頒布的國家標(biāo)準(zhǔn)或行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的檢驗方法，包括推薦性標(biāo)準(zhǔn)，需注明相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)的編號和年代號。自建檢驗方法需提供相應(yīng)的方法學(xué)依據(jù)及理論基礎(chǔ)，同時保證檢驗方法具有可操作性和可重現(xiàn)性，必要時可附相應(yīng)圖示進行說明，文本較大的可以附錄形式提供。
3.4附錄
需明確產(chǎn)品各原材料符合的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)，如金屬材料的化學(xué)成分、顯微組織、內(nèi)部質(zhì)量、力學(xué)性能等符合的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)、表面元素分析、重金屬含量、X射線可見性、藥物的名稱（通用名及商品名稱）、化學(xué)結(jié)構(gòu)式、分子式、組成成分、含量、來源或符合的中國藥典要求。
3.5其他
如有不適用的項目，需予以說明。
對于使用新材料、新技術(shù)、新設(shè)計或具有新作用機理、新功能的產(chǎn)品，需在產(chǎn)品技術(shù)要求中明確產(chǎn)品所具有的其他功能性、安全性指標(biāo)。
4.產(chǎn)品檢驗
注冊申請人需提供符合醫(yī)療器械注冊申報法規(guī)文件要求的檢驗報告。若申報的產(chǎn)品包括多個型號，選取檢驗的典型性型號需能代表本注冊單元內(nèi)其他產(chǎn)品的安全性和有效性。
5.研究資料
注冊申請人需說明產(chǎn)品技術(shù)要求中性能指標(biāo)及檢驗方法的確定依據(jù)，需提供采用的原因及理論基礎(chǔ)。依據(jù)產(chǎn)品性能研究結(jié)果，結(jié)合臨床需求制定性能指標(biāo)接受標(biāo)準(zhǔn)。必要時，對于自建方法，需提供相應(yīng)的依據(jù)及方法學(xué)驗證資料。提供涉及到的研究性資料、文獻資料和/或標(biāo)準(zhǔn)文本。
注冊申請人需根據(jù)相關(guān)產(chǎn)品指導(dǎo)原則，提供產(chǎn)品材料、部件表面處理、產(chǎn)品設(shè)計相關(guān)靜/動態(tài)性能等方面的性能研究資料，并提供其可接受的依據(jù)，必要時，與已上市同類產(chǎn)品相關(guān)性能進行對比，以證明其安全有效性。針對骨科植入物抗菌涂層方面的研究資料，包括但不限于如下內(nèi)容：
5.1化學(xué)/材料表征研究
5.1.1含銀抗菌涂層
對于含銀抗菌涂層的骨科植入物，提供銀涂層制備工藝、涂層的成分、厚度、表面形貌分析、抗菌物質(zhì)含量等研究資料。
5.1.1.1含銀抗菌涂層的成分表征
申請人需明確含銀抗菌涂層的化學(xué)成分、含量、分布、物相組成，如適用，還應(yīng)包括基體與抗菌涂層之間的過渡層、復(fù)合涂層各層的化學(xué)成分、含量和物相組成的表征，明確抗菌物質(zhì)相關(guān)信息，如銀單質(zhì)、銀合金、銀離子化合物（如AgNO3等），提供抗菌涂層成分表征研究資料。
例如，對沿含銀涂層和過渡層厚度方向上的含銀抗菌物質(zhì)的成分及含量變化趨勢（沿厚度方向）進行研究。
5.1.1.2涂層厚度和結(jié)構(gòu)
申請人需明確涂層厚度、公差范圍、結(jié)構(gòu)（如涂層梯度設(shè)計、層數(shù)）等，采用合適的測試方法，提供涂層厚度、結(jié)構(gòu)等的篩選依據(jù)和研究資料。
5.1.1.3表面形貌分析
涂層的表面形貌可能影響單位面積涂層所含抗菌物質(zhì)的含量及抗菌物質(zhì)的釋放行為，申請人需結(jié)合抗菌涂層的制備工藝以及基體材料的表面處理工藝，提供涂層表面粗糙度、微觀形貌等研究資料。
5.1.2多孔載碘抗菌涂層
5.1.2.1涂層的成分表征
申請人需明確多孔載碘抗菌涂層的制備工藝，明確所含抗菌物質(zhì)的化學(xué)成分及含量、物相組成，例如，含碘涂層植入物的抗菌物質(zhì)相關(guān)信息，如碘單質(zhì)I2、碘化合物（有機物、無機物等），提供抗菌物質(zhì)成分表征研究資料。
5.1.2.2涂層厚度和結(jié)構(gòu)
申請人需明確涂層厚度、公差范圍、多孔結(jié)構(gòu)（如孔徑、孔分布情況）等，采用合適的測試方法，提供涂層厚度、結(jié)構(gòu)的研究資料。
5.1.2.3表面形貌分析
多孔載碘抗菌涂層的微觀表面形貌可能影響單位面積涂層所含抗菌物質(zhì)的含量及抗菌物質(zhì)的釋放行為，申請人需結(jié)合抗菌涂層的制備工藝以及基體材料的表面處理工藝，提供涂層表面粗糙度、微觀形貌（例如，微孔涂層需表征微孔的截面形狀、孔徑范圍、深度、單位面積數(shù)量等）等研究資料。
5.1.3含抗生素涂層
對于含抗生素涂層，提供抗生素涂層與基體的裝載工藝、藥物定性定量研究、抗菌涂層和裝載層的理化性能表征、藥物涂層在植入物表面的分布等研究資料。
5.1.3.1提供藥物名稱（通用名及英文名稱）、化學(xué)結(jié)構(gòu)式、分子量、分子式、商品名稱、組成成份、含量、作用、藥物分散等資料；藥物定性、定量研究可參見《以醫(yī)療器械作用為主的藥械組合產(chǎn)品中藥物定性、定量及體外釋放研究注冊審查指導(dǎo)原則》。
5.1.3.2對于藥物同載體聚合物混合形成的涂層，申請人應(yīng)對載體聚合物的材料選擇進行論證，如聚合物的平均分子量（特性粘數(shù)）、分子量分布、旋光度（如適用）、聚合物同基體材料彈性模量關(guān)系、可降解聚合物涂層的降解特征、聚合物與組織的生物相容性等。
對于載體聚合物材料，建議提供以下信息：
5.1.3.2.1物理化學(xué)基本信息，如平均分子量（特性粘數(shù)）、分子量分布、玻璃轉(zhuǎn)化溫度（Tg）、熔化溫度（Tm，如適用）、密度等。
5.1.3.2.2化學(xué)結(jié)構(gòu)，共聚物應(yīng)明確不同結(jié)構(gòu)單元比例。
5.1.3.2.3載體聚合物在涂層中作用機理。
5.1.3.2.4聚合物鑒別，如紅外光譜或任何其他表征及分析方法。
5.1.3.2.5聚合物中催化劑、溶劑、單體等雜質(zhì)的殘留水平。
5.1.3.2.6混合物應(yīng)明確各成分的重量百分比。
考慮載體聚合物材料以及藥物涂層配方對終產(chǎn)品的性能具有重要意義，如材料發(fā)生老化、配方比例或載體聚合物對藥物穩(wěn)定性產(chǎn)生影響，則可能對終產(chǎn)品性能產(chǎn)生顯著的影響，因此申請人應(yīng)對載體聚合物材料穩(wěn)定性、藥物涂層配方及藥物同載體聚合物相互作用進行評價。
5.1.3.3提供該產(chǎn)品與已獲準(zhǔn)進入中國市場的含抗生素涂層產(chǎn)品在所含藥物種類、藥物與醫(yī)療器械結(jié)合方式、所含藥物的劑量、釋放速率等方面進行比較資料；
5.1.3.4提供含抗生素涂層骨科植入物的生產(chǎn)工藝流程及關(guān)鍵控制點的研究資料，重點關(guān)注藥物與醫(yī)療器械結(jié)合工藝的研究資料、藥物與醫(yī)療器械結(jié)合后的產(chǎn)品加工工藝（如滅菌）對藥物性能影響的研究資料、醫(yī)療器械與藥物相互作用的研究性資料；
5.1.3.5提供含抗生素涂層骨科植入物中藥物含量選擇依據(jù)、載藥基質(zhì)選擇依據(jù)（如適用）、可降解基質(zhì)的降解特性及降解產(chǎn)物安全性（如適用）的相關(guān)研究資料或文獻資料；
5.1.3.6提供藥物涂層在植入物表面的分布研究資料，包括：
5.1.3.6.1藥物涂層完整性
藥物涂層完整性表征是對藥物涂層外觀的定性評估。需在各種放大倍率下直觀地表征涂層屬性和覆蓋異常。表征需在代表整個涂層表面的區(qū)域上進行。
5.1.3.6.2藥物涂層厚度
藥物涂層厚度應(yīng)采用定量表征，測量產(chǎn)品表面多個代表點的局部藥物涂層厚度。需選擇適當(dāng)?shù)臏y量位置和測試次數(shù)，測試段數(shù)量的選擇可參考藥物涂層完整性和藥物涂層均勻性的結(jié)果。對特定特征或標(biāo)志處（如孔槽、螺紋處等）也應(yīng)當(dāng)評估。厚度測量方法包括使用直接測量或輪廓測量的橫截面成像法。
5.1.3.6.3藥物涂層均勻性
藥物涂層均勻性宜采用定量表征，將實際區(qū)域藥物含量與預(yù)期片段藥物含量進行比較。測試段的尺寸（如長度、面積或質(zhì)量）和被測產(chǎn)品分段數(shù)量的選擇應(yīng)有合適的理由。
5.1.4含抗生素骨水泥產(chǎn)品
對于含抗生素丙烯酸樹脂骨水泥，按照《人工關(guān)節(jié)置換術(shù)用丙烯酸樹脂骨水泥注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》，提供理化性能、工作特性曲線、單體殘留評價、動靜態(tài)力學(xué)性能研究資料。
對于含抗生素骨水泥產(chǎn)品，注冊申請人還需準(zhǔn)備相關(guān)申報資料，包含但不限于：
（1）提供產(chǎn)品設(shè)計的立題依據(jù)，明確添加藥物的目的、作用、工作機理及其必要性；
（2）提供藥物名稱（通用名及英文名稱）、化學(xué)結(jié)構(gòu)式、分子量、分子式、商品名稱、組成成份、含量、作用、藥物分散的驗證資料；注冊申請人需提供藥物的藥學(xué)、藥理毒理研究資料綜述；
（3）提供該產(chǎn)品與已獲準(zhǔn)進入中國市場的含抗生素骨水泥產(chǎn)品在所含藥物種類、藥物與醫(yī)療器械結(jié)合方式、所含藥物的劑量、釋放速率等方面進行比較資料；
（4）提供含抗生素骨水泥產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝流程及關(guān)鍵控制點的研究資料，重點關(guān)注藥物與醫(yī)療器械結(jié)合工藝的研究資料、藥物與醫(yī)療器械結(jié)合后的產(chǎn)品加工工藝（如滅菌）對藥物性能影響的研究資料、醫(yī)療器械與藥物相互作用的研究性資料；
（5）提供含抗生素骨水泥產(chǎn)品中藥物含量選擇依據(jù)的相關(guān)研究資料或文獻資料。
5.2物理和機械性能研究
建議申請人參照相應(yīng)骨科植入物的指導(dǎo)原則和標(biāo)準(zhǔn)試驗方法對系統(tǒng)或組件進行相關(guān)物理和機械性能研究。申請人需結(jié)合產(chǎn)品在各項物理和機械性能試驗中的受力情況、產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)設(shè)計、規(guī)格尺寸等因素，分別選取最差情況開展試驗，并提供最差情況的選擇依據(jù)。若申報產(chǎn)品通過與同品種產(chǎn)品對比方式論證相關(guān)性能的可接受性，可優(yōu)先選擇材料、結(jié)構(gòu)、工藝相同或相近的產(chǎn)品進行比較。
針對表面含有抗菌涂層的骨科植入物的特點，申請人應(yīng)關(guān)注涂層與基體的結(jié)合強度、涂層制備工藝對基體材料的影響，并進行相關(guān)驗證。針對含有抗生素成分的骨科植入物（如抗生素骨水泥等），抗生素對基體材料的影響，并進行相關(guān)驗證。
5.2.1涂層與基體的結(jié)合強度
申請人需提供涂層與基體的結(jié)合強度研究資料，如抗拉、剪切粘結(jié)強度、涂層與基體的附著力（如采用劃痕法、洛氏壓痕法測定），考慮含抗菌涂層的植入物預(yù)期使用部位的受力情況，研究在產(chǎn)品表面受到張應(yīng)力（靜態(tài)或疲勞載荷）時，抗菌涂層發(fā)生開裂、剝離、磨損等失效以及改變抗菌物質(zhì)釋放行為的風(fēng)險，提供針對上述風(fēng)險的相關(guān)研究資料，論證其可接受性。
5.2.2涂層制備工藝對基體材料的影響
申請人需提供抗菌涂層制備工藝流程圖及關(guān)鍵工序的質(zhì)量控制點，結(jié)合制備工藝方法研究涂層制備工藝對于基體材料可能產(chǎn)生的不利影響，如降低基體材料的疲勞性能、耐腐蝕性能等，提供研究資料論證涂層制備工藝對基體材料不利影響的可接受性。
5.3抗菌物質(zhì)釋放特性研究
需考慮抗菌物質(zhì)的成分、含量、表面形貌、受力情況、與體液的接觸面積等因素，研究單位面積抗菌涂層或抗菌物質(zhì)釋放區(qū)域在模擬體液中的抗菌物質(zhì)（如銀離子、碘單質(zhì)、抗生素等）釋放速率、釋放濃度與維持有效抑菌濃度釋放時間的關(guān)系，提供抗菌物質(zhì)釋放特性的研究資料，論證涂層抗菌物質(zhì)釋放性能的臨床可接受性。如果過渡層存在降解及腐蝕風(fēng)險，需研究過渡層物質(zhì)的釋放特性，提供研究資料分析論證其臨床可接受性。
對于含抗生素的產(chǎn)品，申請人需提交藥物釋放的研究資料或文獻資料，藥物體外釋放研究可參見《以醫(yī)療器械作用為主的藥械組合產(chǎn)品中藥物定性、定量及體外釋放研究注冊審查指導(dǎo)原則》。同時，結(jié)合含抗生素骨科植入物釋放藥物的速率及局部抗生素濃度變化、最低抑菌濃度（MIC）、防耐藥變異濃度值（MPC值）明確小劑量局部使用抗生素是否引起耐藥性，并提供相關(guān)的分析驗證報告。
5.4體外抗菌/抑菌性能研究
針對產(chǎn)品宣稱的抗菌/抑菌效果，采用體外抗菌/抑菌試驗進行驗證，對于體外抗菌/抑菌研究需考慮產(chǎn)品擬使用部位及感染類型，結(jié)合產(chǎn)品抗菌/抑菌機理，選取合適的菌種及配套培養(yǎng)基、培養(yǎng)方式、接觸方式，如菌落數(shù)/細菌數(shù)量計算、細菌形態(tài)觀察、活死細菌染色、抑菌圈觀察。體外抗菌/抑菌試驗的設(shè)計可參考GB/T 20944《紡織品抗菌性能評價方法》、GB/T 21510《納米無機材料抗菌性能檢測方法》、SN/T 2399《抑菌金屬材料評價方法》、SN/T 3122《無機抗菌材料抗菌性能試驗方法》、YY/T 1477.1《接觸性創(chuàng)面敷料性能評價用標(biāo)準(zhǔn)試驗?zāi)Ｐ?nbsp;第1部分：評價抗菌活性的體外創(chuàng)面模型》、WS/T 650《抗菌和抑菌效果評價方法》等標(biāo)準(zhǔn)的適用部分，需明確試驗設(shè)計的依據(jù)，提供菌種、染菌模式、接觸方式、觀察方式設(shè)定、對照組選擇的依據(jù)及合理性分析。
對于細菌的選擇，一般應(yīng)包含革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌，可采用金黃色葡萄球菌（S. aureus）、表皮葡萄球菌（S. epidermidis）、大腸桿菌（E. coli）、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）和綠膿桿菌（P. aeruginosa）等進行研究，對植入體表面抗菌/抑菌性能進行表征，包括釋放抗菌性能表征、表面殺菌性能表征、表面抗黏附性能表征，可采用掃描電子顯微鏡（SEM）、透射電子顯微鏡（TEM）對細菌形貌進行觀察，采用活死染色等觀察細菌膜通透性的變化。
5.5生物學(xué)特性研究
產(chǎn)品的生物相容性評價需涵蓋終產(chǎn)品，按照GB/T 16886.1《醫(yī)療器械生物學(xué)評價第1部分：風(fēng)險管理過程中的評價與試驗》中的系統(tǒng)方法框圖及《國家食品藥品監(jiān)督管理局關(guān)于印發(fā)醫(yī)療器械生物學(xué)評價和審查指南的通知》（國食藥監(jiān)械[2007]345號）中的審查要點進行風(fēng)險評價，充分考慮抗菌物質(zhì)持續(xù)作用時間、腐蝕、藥物代謝/半衰期等因素的影響，必要時，根據(jù)GB/T 16886系列標(biāo)準(zhǔn)進行生物學(xué)試驗。生物學(xué)評價終點一般包括細胞毒性、刺激或皮內(nèi)反應(yīng)、致敏性、急性全身毒性、亞慢性全身毒性、遺傳毒性、植入、血液相容性、材料介導(dǎo)的致熱性等。
對于含抗生素的植入物，需重點關(guān)注藥物涂層相關(guān)長期風(fēng)險并進行生物相容性評估，如需要進行生物學(xué)試驗的，部分項目（如亞慢性毒性、植入、遺傳毒性）可考慮在動物試驗中結(jié)合局部給藥的毒理學(xué)數(shù)據(jù)合并評估；也可進行適當(dāng)?shù)幕瘜W(xué)表征和毒理學(xué)風(fēng)險評估以豁免某些生物相容性試驗（例如亞急性毒性、亞慢性毒性、慢性毒性、遺傳毒性、致癌性）。
對于產(chǎn)品所含藥物可能影響生物學(xué)試驗結(jié)果的，申請人可結(jié)合藥物的作用方式、臨床獲益論證藥物引入的生物學(xué)風(fēng)險是否可接受。
當(dāng)產(chǎn)品含有某種已經(jīng)獲得批準(zhǔn)用于其他用途的抗生素時，申請人可結(jié)合藥品安全性資料評價產(chǎn)品的安全性，但需考慮新的組合方式是否會使已經(jīng)確定的或已經(jīng)了解的安全性、有效性發(fā)生改變。如產(chǎn)品使局部或系統(tǒng)的藥物暴露大于已經(jīng)批準(zhǔn)的藥品劑量范圍，則可能還需要進行附加的安全性研究。
5.6動物試驗研究
需按照《醫(yī)療器械動物試驗研究注冊審查指導(dǎo)原則 第一部分：決策原則》決策是否需開展動物試驗研究。如開展動物試驗研究，需按照《醫(yī)療器械動物試驗研究注冊審查指導(dǎo)原則 第二部分：試驗設(shè)計、實施質(zhì)量保證》進行，并遵循3R原則。需關(guān)注動物模型建立的科學(xué)性和合理性，以及對臨床的借鑒意義。
動物模型的選擇需根據(jù)免疫系統(tǒng)、細菌耐受、體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定性等選取，試驗設(shè)計方面注意樣本量和評價方法的科學(xué)性。對實驗動物種屬、感染模型、感染菌種及其來源、感染菌量、感染途徑、給藥方案（包括單次劑量、給藥方式、每日次數(shù)和持續(xù)時間）、組別設(shè)計及試驗分組（試驗組和對照組情況）、觀察時間點、抗菌效果評價指標(biāo)、數(shù)據(jù)收集及處理分析等具體試驗情況應(yīng)予以明確，模型應(yīng)涵蓋所申報產(chǎn)品的適用范圍。建議在模擬臨床使用的狀態(tài)下進行試驗，如：試驗中所使用的微生物的種類和數(shù)量應(yīng)當(dāng)和臨床上所預(yù)期接觸人體部位具有的微生物的狀態(tài)相似。試驗觀察指標(biāo)可根據(jù)試驗?zāi)康陌ㄒ韵聝?nèi)容：體重及體溫監(jiān)測、影像學(xué)評價（X-ray、Micro-CT等）、血液學(xué)指標(biāo)、尿液、細菌活力監(jiān)測、大體觀察、組織病理學(xué)分析、抗菌成分檢測等。
5.7安全性研究
對于含新抗菌材料產(chǎn)品，需提供涂層體內(nèi)安全性研究，如抗菌材料在體內(nèi)的脫落、吸收、分布、代謝和排泄途徑的研究資料，并確定其在組織中的蓄積和存在形式。
5.8清洗和滅菌研究
5.8.1清洗
明確生產(chǎn)工藝中涉及的各種加工助劑（如切削液等）的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。明確產(chǎn)品的清洗過程，提供經(jīng)清洗過程后加工助劑殘留控制的驗證資料。對生產(chǎn)加工過程使用的所有加工助劑等添加劑均需說明使用劑量、對殘留量的控制措施和接受標(biāo)準(zhǔn)以及安全性評價報告。
由于清洗過程可能存在的表面助劑殘留、助劑與抗菌物質(zhì)反應(yīng)以及抗菌物質(zhì)減少等，申請人需考慮清洗工藝對抗菌物質(zhì)抗菌效果、釋放行為等方面的影響，提供相應(yīng)研究資料論證可接受性。
5.8.2滅菌研究
描述用于保證產(chǎn)品無菌的質(zhì)量保證體系，明確滅菌工藝（方法和參數(shù)）和無菌保證水平（SAL）。產(chǎn)品的無菌保證水平（SAL）需達到10-6。
5.8.2.1生產(chǎn)企業(yè)滅菌
對于經(jīng)輻照滅菌的產(chǎn)品，需明確輻照劑量及相關(guān)的驗證報告，具體的劑量確定依據(jù)可參照GB 18280系列標(biāo)準(zhǔn)。對于經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌的產(chǎn)品，需提供滅菌結(jié)果確認(rèn)和過程控制報告，具體可參照GB 18279系列標(biāo)準(zhǔn)。
由于滅菌工藝可能導(dǎo)致抗菌物質(zhì)改性、失效等，申請人需考慮滅菌工藝對抗菌物質(zhì)抗菌效果、釋放行為等方面的影響，提供相應(yīng)研究資料論證可接受性。
5.9磁共振兼容性研究
申報產(chǎn)品若預(yù)期在磁共振（MR）環(huán)境中使用，建議開展MR環(huán)境下的行為屬性的相關(guān)驗證，根據(jù)YY/T 0987系列標(biāo)準(zhǔn)對產(chǎn)品在MR環(huán)境下的磁致位移力、磁致扭矩、射頻致熱、偽影等項目進行評估，關(guān)注磁共振成像對藥械組合產(chǎn)品上藥物活性的影響(如致熱)。需根據(jù)研究報告，列出MR試驗設(shè)備、磁場強度、比吸收率（SAR）等試驗參數(shù)及溫升、位移力、扭矩及偽影評估結(jié)果，研究報告相關(guān)信息在說明書中予以明示。
如申請人未對申報產(chǎn)品進行MR環(huán)境下行為屬性的相關(guān)驗證，需明確該產(chǎn)品尚未在MR環(huán)境下對該產(chǎn)品的溫升、移位狀況及偽影進行測試評估，需在說明書的警示中注明相關(guān)內(nèi)容，提示其存在的風(fēng)險，由臨床醫(yī)生與醫(yī)療機構(gòu)綜合判斷臨床使用風(fēng)險的可控性。
5.10穩(wěn)定性研究
申報產(chǎn)品需參照《無源植入性醫(yī)療器械穩(wěn)定性研究指導(dǎo)原則》提供產(chǎn)品穩(wěn)定性研究資料。
貨架有效期驗證資料中需要明確滅菌產(chǎn)品的包裝材料、包裝工藝及方法、加速老化試驗或/和實時老化試驗報告。加速老化試驗中需明確試驗溫度、濕度、加速老化時間的確定依據(jù)。老化試驗需對包裝完整性和包裝強度進行評價試驗，如染色液穿透試驗、氣泡試驗、材料密封強度試驗、模擬運輸?shù)?。若申請人提供其他醫(yī)療器械產(chǎn)品的貨架有效期驗證資料，則需提供其與本次申報產(chǎn)品在原材料、滅菌方法、滅菌劑量、包裝材料、包裝工藝、包裝方式及其它影響阻菌性能的因素方面具有等同性的證明資料。不同包裝、不同滅菌方式的產(chǎn)品需分別提供驗證資料。
需提交運輸穩(wěn)定性驗證資料，可依據(jù)有關(guān)適用的國內(nèi)、國際標(biāo)準(zhǔn)和驗證方案進行，如：產(chǎn)品包裝的跌落試驗、振蕩試驗等，提交運輸穩(wěn)定性驗證資料，證明在規(guī)定的運輸條件下，運輸過程中環(huán)境條件不會對醫(yī)療器械的特性和性能造成不利影響。
由于可能存在抗菌物質(zhì)對包裝材料的氧化、抗菌物質(zhì)與包裝材料發(fā)生化學(xué)反應(yīng)等風(fēng)險，從而影響貨架有效期或者產(chǎn)品表面產(chǎn)生有害物質(zhì)殘留等，申請人需考慮抗菌物質(zhì)對包裝材料的影響、可能產(chǎn)生的有害物質(zhì)、抗菌物質(zhì)改性或失效等風(fēng)險，提供相應(yīng)的穩(wěn)定性研究資料，提供貨架有效期內(nèi)抗菌物質(zhì)有效性驗證資料，論證其可接受性。
申請人需關(guān)注抗菌物質(zhì)在儲存有效期內(nèi)的化學(xué)變化、釋放對于產(chǎn)品安全性和有效性的影響。對于藥械組合產(chǎn)品，應(yīng)進行長期的穩(wěn)定性測試以定義產(chǎn)品貨架有效期內(nèi)的藥物特性。對于藥物相關(guān)的穩(wěn)定性，建議參考藥品相關(guān)指導(dǎo)原則進行穩(wěn)定性研究，如對放置條件的選擇等。
（四）臨床評價資料
注冊申請人需在滿足注冊法規(guī)要求的前提下，按照《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求選擇合適的臨床評價路徑提交臨床評價資料。
1.同品種醫(yī)療器械臨床數(shù)據(jù)
詳見《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》中將同品種醫(yī)療器械的臨床數(shù)據(jù)用于支持申報產(chǎn)品的安全性、臨床性能和/或有效性的要求。
2.申報產(chǎn)品臨床試驗數(shù)據(jù)
如需開展臨床試驗，申請人可參照《決策是否開展醫(yī)療器械臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》明確需要開展臨床試驗的主要考慮因素，若開展申報產(chǎn)品臨床試驗，則需嚴(yán)格按照《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》進行臨床試驗，并提交完整的臨床試驗資料。臨床試驗的設(shè)計可參考《醫(yī)療器械臨床試驗設(shè)計指導(dǎo)原則》。
申請人如有境外臨床試驗數(shù)據(jù)，可參照《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求提交相關(guān)資料。
對于藥械組合產(chǎn)品，應(yīng)符合《以醫(yī)療器械作用為主的藥械組合產(chǎn)品注冊審查指導(dǎo)原則》關(guān)于臨床評價的相關(guān)要求。
（五）產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽樣稿
產(chǎn)品說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識需符合《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》和相關(guān)國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求，例如YY/T 0466.1《醫(yī)療器械用于醫(yī)療器械標(biāo)簽、標(biāo)記和提供信息的符號第1部分：通用要求》。
說明書需告知使用者所有使用過程中相關(guān)的剩余風(fēng)險。對產(chǎn)品預(yù)期使用者的技術(shù)知識、經(jīng)驗、教育背景、培訓(xùn)、身體狀況以及產(chǎn)品使用環(huán)境（含工作條件）有要求的，在說明書中需予以明確。
申請人需根據(jù)抗菌物質(zhì)含量、有效抗菌/抑菌濃度釋放時間、體內(nèi)和體外抗菌試驗等研究資料，在說明書警示中明確在不使用抗菌藥物干預(yù)的情況下，抗菌物質(zhì)對所研究的各個菌種的有效抑菌率以及對應(yīng)的有效抗菌/抑菌作用時間，為臨床醫(yī)生提供參考。明確術(shù)前的患者選擇、具體適應(yīng)證和禁忌證等內(nèi)容，明確臨床使用過程中抗菌物質(zhì)可能導(dǎo)致的患者過敏、延遲愈合、不愈合等風(fēng)險以及可能導(dǎo)致抗菌物質(zhì)無法發(fā)揮預(yù)期抗菌/抑菌作用或副作用的注意事項等內(nèi)容，需針對上述情形，明確后續(xù)采取的相應(yīng)治療措施等內(nèi)容。在未提供充分的非臨床和臨床研究資料的情況下，不得宣稱產(chǎn)品具有長效、廣譜抗菌和預(yù)防感染作用等表述。
（六）質(zhì)量管理體系文件
按照《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》提交相關(guān)文件。
三、參考文獻
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附件2 I型膠原軟骨修復(fù)產(chǎn)品注冊審查指導(dǎo)原則（征求意見稿）
本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請人對I型膠原軟骨修復(fù)產(chǎn)品注冊申報資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時也為技術(shù)審評部門對注冊申報資料的審評提供參考。
本指導(dǎo)原則是對I型膠原軟骨修復(fù)產(chǎn)品注冊申報資料的一般要求，申請人需依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化。
本指導(dǎo)原則是供注冊申請人和技術(shù)審評人員使用的指導(dǎo)性文件，但不包括審評審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，需在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。
本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進行適時的調(diào)整。
根據(jù)產(chǎn)品的形式，I型膠原軟骨修復(fù)產(chǎn)品主要分為兩大類：I型膠原軟骨修復(fù)凝膠，具有微觀網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)；I型膠原軟骨修復(fù)固體支架（包括海綿狀或膜片狀），可為單層或多層。本指導(dǎo)原則適用于I型膠原軟骨修復(fù)凝膠類產(chǎn)品。
本指導(dǎo)原則所涉及的I型膠原軟骨修復(fù)凝膠類產(chǎn)品，是指所用原材料限定于由動物（牛、豬、鼠、魚等）的組織（皮膚、肌腱、骨骼等）提取、分離及純化（交聯(lián)或非交聯(lián)）得到的I型或I/III型膠原蛋白，可采用不同的物理、化學(xué)交聯(lián)方法及其它工藝制備而成的凝膠狀支架產(chǎn)品。
該指導(dǎo)原則不適用于重組膠原蛋白制成的產(chǎn)品，也不包括含細胞（如軟骨細胞、間充質(zhì)干細胞）、生物因子（如干細胞生長因子、骨形態(tài)發(fā)生蛋白）等的產(chǎn)品，亦不包括預(yù)期與細胞或生物活性因子組合使用的產(chǎn)品。相關(guān)藥械組合產(chǎn)品應(yīng)遵循其它相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)或指導(dǎo)原則等的要求，復(fù)合其他材料制備的特殊設(shè)計及創(chuàng)新設(shè)計的軟骨修復(fù)產(chǎn)品可參考本指導(dǎo)原則中適用的部分。
（一）監(jiān)管信息
1.產(chǎn)品名稱
產(chǎn)品的命名需采用《醫(yī)療器械分類目錄》或國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中的通用名稱，或以產(chǎn)品臨床預(yù)期用途、固化方式、適用部位為依據(jù)命名，需符合《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》等相關(guān)法規(guī)的要求。
2.分類編碼
根據(jù)《醫(yī)療器械分類目錄》，分類編碼為13-10，管理類別為III類。
（二）綜述資料
1.產(chǎn)品描述
需全面描述產(chǎn)品I型膠原蛋白及其它成分的含量、純度及來源，產(chǎn)品結(jié)構(gòu)形式（結(jié)構(gòu)示意圖和/或?qū)嵨飯D）、主要成型工藝、工作原理、交付狀態(tài)、滅菌方式及貨架有效期等，以及區(qū)別于其他同類產(chǎn)品的特征等。
2.作用機理
需描述產(chǎn)品的作用機理，建議提供產(chǎn)品的操作步驟說明及圖示。
3.適用范圍和禁忌證
產(chǎn)品的適用范圍、適用人群、禁忌證需與申報產(chǎn)品的性能和功能相符。
3.1適用范圍
I型膠原軟骨修復(fù)產(chǎn)品一般用于限定面積的軟骨缺損的修復(fù)，需明確預(yù)期手術(shù)術(shù)式、植入部位及與其組合使用的其它器械和醫(yī)療產(chǎn)品。
3.2預(yù)期使用環(huán)境
明確預(yù)期使用的地點（如醫(yī)療機構(gòu)的條件），說明可能影響其安全性和有效性的環(huán)境條件。
3.3適用人群
明確目標(biāo)患者人群信息、患者選擇標(biāo)準(zhǔn)信息以及明確使用過程中需要考慮的因素。
3.4禁忌證
如適用，通過風(fēng)險/受益評估后，針對某些疾病、情況或特定的人群，認(rèn)為不推薦使用該產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)明確說明，如對產(chǎn)品材料成分過敏的人群。
4.產(chǎn)品型號規(guī)格
提供產(chǎn)品各型號規(guī)格的劃分原則。對于存在多種型號、規(guī)格的產(chǎn)品，需明確各型號、規(guī)格的區(qū)別，采用對比表及帶有說明性文字的圖片、圖表，對各種型號、規(guī)格的結(jié)構(gòu)組成、功能、產(chǎn)品特征、性能指標(biāo)等方面加以描述。需提供體現(xiàn)產(chǎn)品設(shè)計特征的關(guān)鍵信息，如成分配比、體積或重量、產(chǎn)品裝量等。
5.與同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品的比較信息
應(yīng)當(dāng)提供同類產(chǎn)品（國內(nèi)外已上市）或前代產(chǎn)品（如有）的信息，闡述申請注冊產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。對于同類產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)說明選擇其作為研發(fā)參考的原因。
申請人需綜述同類產(chǎn)品國內(nèi)外研究及臨床使用現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢，同時列表比較說明申報產(chǎn)品與參考產(chǎn)品（同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品）在材料工作原理、結(jié)構(gòu)組成、制造材料、性能指標(biāo)、適用范圍、作用方式、應(yīng)用技術(shù)等方面的異同。明確產(chǎn)品有無使用新材料、新的活性成分、新技術(shù)、新設(shè)計或具有新作用機理和新功能。
6.包裝說明
提供產(chǎn)品的包裝信息，包括包裝形式、包裝材料、包裝工藝。對于具有微生物限度要求的醫(yī)療器械，應(yīng)當(dāng)說明保持其微生物限度的包裝信息。說明如何確保最終使用者可清晰地辨識包裝的完整性。
（三）非臨床資料
1.產(chǎn)品風(fēng)險管理資料
注冊申請人需對產(chǎn)品全生命周期實施風(fēng)險管理，提交風(fēng)險管理資料（參照GB/T 42062《醫(yī)療器械 風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》），充分識別產(chǎn)品的設(shè)計、原材料、制造過程、產(chǎn)品包裝、滅菌、運輸、貯存、使用等產(chǎn)品生命周期內(nèi)各個環(huán)節(jié)的安全特征，從生物學(xué)危險（源）、環(huán)境危險（源）等方面，對產(chǎn)品進行全面的風(fēng)險分析，并詳述所采取的風(fēng)險控制措施。
風(fēng)險管理報告需包括生產(chǎn)和生產(chǎn)后信息，具體內(nèi)容參考GB/T 42062第9章和《醫(yī)療器械安全和性能的基本原則》的2.1.2e)f)。產(chǎn)品變更注冊和已在境外上市產(chǎn)品注冊時，申報資料中的風(fēng)險管理報告需包括上述內(nèi)容，將風(fēng)險管理貫穿于產(chǎn)品的全生命周期。
2.醫(yī)療器械安全和性能基本原則清單
說明產(chǎn)品符合《醫(yī)療器械安全和性能基本原則清單》各項適用要求所采用的方法，以及證明其符合性的文件。
3.產(chǎn)品技術(shù)要求的主要性能指標(biāo)
產(chǎn)品技術(shù)要求需符合相關(guān)國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)和有關(guān)法律、法規(guī)的相應(yīng)要求。在此基礎(chǔ)上，注冊申請人需根據(jù)產(chǎn)品的特點，制定確保產(chǎn)品安全、有效的技術(shù)要求。產(chǎn)品技術(shù)要求中試驗方法需依據(jù)有關(guān)國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、國際標(biāo)準(zhǔn)制訂，或經(jīng)過充分的驗證。
3.1產(chǎn)品型號/規(guī)格及其劃分的說明
列表說明產(chǎn)品的型號、規(guī)格，明確產(chǎn)品型號、規(guī)格的劃分說明，明示產(chǎn)品組成及結(jié)構(gòu)。推薦采用圖示和/或表格的方式。
3.2性能指標(biāo)
根據(jù)產(chǎn)品特性，選擇適用的項目進行規(guī)定，例如外觀（如性狀、顏色）、可見異物、裝量、膠原蛋白含量、復(fù)合成分含量（若適用）、總糖含量、脂肪含量、伴生的其他類型膠原、雜蛋白分析、水分、酸堿度、熾灼殘渣、酸水解產(chǎn)物、色氨酸檢查（去端肽時）、重金屬總量和微量元素、添加劑（包括溶劑）殘留、交聯(lián)劑殘留（若適用）、無菌性、環(huán)氧乙烷殘留（若適用）、細菌內(nèi)毒素等。
3.3檢驗方法
產(chǎn)品的檢驗方法需根據(jù)技術(shù)性能指標(biāo)設(shè)定，檢驗方法需優(yōu)先采用公認(rèn)的或已頒布的標(biāo)準(zhǔn)檢驗方法（可參考本指導(dǎo)原則參考文獻中引用的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)）；自建檢驗方法需提供相應(yīng)的方法學(xué)依據(jù)及理論基礎(chǔ)，同時保證檢驗方法具有可操作性和可重現(xiàn)性，必要時可附相應(yīng)圖示進行說明，文本較大的可以附錄形式提供。
3.4附錄
產(chǎn)品材料的理化性能特征，以資料性附錄形式體現(xiàn)。對于膠原材料，一般需考慮熔點、膠原蛋白分子量（含動力黏度）、膠原蛋白純度、肽圖，同時建議考慮膠原蛋白高級結(jié)構(gòu)分析、膠原蛋白自組裝性能、熱穩(wěn)定性、膠原蛋白-細胞相互作用等。
4.研究資料
注冊申請人需提供產(chǎn)品技術(shù)要求的研究和編制說明，包括功能性、安全性指標(biāo)的確定依據(jù)，所采用的標(biāo)準(zhǔn)或方法、采用的原因及理論基礎(chǔ)。需提供產(chǎn)品材料和產(chǎn)品設(shè)計相關(guān)理化及生物性能的研究資料，并提供其可接受的依據(jù)，必要時，與已上市同類產(chǎn)品相關(guān)性能進行對比，以證明其安全有效性。研究資料選擇適用的項目進行研究驗證，主要包括但不限于如下研究項目：
4.1化學(xué)/材料表征研究
4.1.1膠原蛋白材料表征
需明確產(chǎn)品I型膠原的具體來源及其制備工藝。膠原蛋白材料的表征至少需包括如下項目：
4.1.1.1 I型膠原蛋白分子量
按照YY/T1805.2《組織工程醫(yī)療器械產(chǎn)品 膠原蛋白 第2部分 I型膠原蛋白分子量檢測十二烷基硫酸鈉聚丙烯酰胺凝膠電泳法》 進行測試。
4.1.1.2 I型膠原蛋白純度
膠原蛋白具有其他蛋白所沒有的三股螺旋結(jié)構(gòu)，可以在特異性的膠原蛋白酶作用下水解形成小分子多肽或者氨基酸；而非膠原蛋白卻不會受到膠原蛋白酶的水解作用。因此，可以利用膠原蛋白酶水解樣品，結(jié)合考馬斯亮藍對牛血清白蛋白（BSA）染色極限的確定，檢測膠原蛋白樣品中所含雜蛋白總量，進而通過相應(yīng)計算得到膠原蛋白純度。
具體方法參照YY/T 1453《組織工程醫(yī)療器械產(chǎn)品 I型膠原蛋白表征方法》中的規(guī)定進行。
4.1.1.3 肽圖
參照YY/T 1453《組織工程醫(yī)療器械產(chǎn)品 I型膠原蛋白表征方法》中規(guī)定方法測試。即，將樣品進行熱變性后，通過胰蛋白酶使變性膠原降解；然后按照《中華人民共和國藥典》四部3405肽圖檢查法第一法規(guī)定的方法進行。
4.1.1.4其它
隨著相關(guān)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的更新，需進一步開展膠原蛋白高級結(jié)構(gòu)分析、膠原蛋白自組裝性能、熱穩(wěn)定性、膠原蛋白-細胞相互作用等研究。
4.1.2.1 I型膠原蛋白鑒別
參照YY/T 1453《組織工程醫(yī)療器械產(chǎn)品 I型膠原蛋白表征方法》規(guī)定方法進行測試。即，按照《中華人民共和國藥典》四部0541電泳法第四法規(guī)定的方法進行，用SDS-聚丙烯酰胺凝膠電泳法，分離膠濃度為7%，加樣量應(yīng)不低于20μg，比較樣品、I型膠原蛋白對照品經(jīng)過SDS-聚丙烯酰胺凝膠電泳分析后的譜帶。樣品與I型膠原蛋白對照品電泳條帶應(yīng)一致。
4.1.2.2膠原蛋白含量
參照YY/T1453《組織工程醫(yī)療器械產(chǎn)品 I型膠原蛋白表征方法》中規(guī)定方法測試。I型膠原蛋白原料經(jīng)干燥恒重后，精密量取供試品（約相當(dāng)于含氮量1.0mg～2.0mg），按照《中華人名共和國藥典》四部0731蛋白質(zhì)含量測定法第一法規(guī)定進行，得到樣品中總蛋白含量，結(jié)果以干重計。
膠原蛋白含量（%）= 樣品中總蛋白含量（%）× 純度
4.1.2.3 總糖含量
參照YY/T 1453《組織工程醫(yī)療器械產(chǎn)品 I型膠原蛋白表征方法》中規(guī)定方法測試，以D-無水葡萄糖為對照，精確量取空白組（HCl 0.01mol/L）、對照組系列溶液（含D-無水葡萄糖20-100ug）、供試品溶液（含膠原2～20mg，HCl 0.01mol/L）各2ml，精確加入5%苯酚溶液1mL，然后迅速加入濃硫酸5.0mL，搖勻，40℃水浴保持40min，取出后迅速放入冰水中冷卻20min。利用樣品中多糖在硫酸的作用下先水解成單糖，并迅速脫水生成糖醛衍生物，然后與苯酚生成橙黃色化合物，在波長490nm處進行比色測定。然后通過對照品吸光度-濃度回歸方程，計算出樣品中相當(dāng)于以D-無水葡萄糖的質(zhì)量。
4.1.2.4脂肪含量
參照YY/T 1453中規(guī)定方法測試。即，稱取干燥恒重的樣品3g-5g（約含脂肪20mg-100mg），移入到250mL燒瓶中，加入約100mg焦性沒食子酸和十一碳酸甘油三脂內(nèi)標(biāo)溶液2mL，加入幾粒沸石，再加入2mL 95%乙醇，混勻。然后加入8.3mol/L鹽酸溶液10mL，混勻。將燒瓶放入70℃-80℃水浴中水解40min。每隔10min震蕩下燒瓶，使粘附在燒瓶上的顆粒物混入溶液中。水解完成后，取出燒瓶冷卻至室溫。最后加入10mL乙醇混勻。按照GB/T 22223的方法對樣品中的總脂肪含量進行測定，結(jié)果以樣品干重計。
4.1.2.5伴生的其他類型膠原
與I型膠原伴生的III型膠原、V型膠原，對I型膠原自組裝有影響，應(yīng)評估和控制其在終產(chǎn)品中的含量，以確保產(chǎn)品批次間的一致性。其中，III型膠原作為I型膠原主要的伴生膠原，可以采用天狼猩紅染色或者更精確的免疫組化、免疫熒光、ELISA等技術(shù)對I型和III型膠原進行鑒別與量化。
天狼猩紅染色法鑒別I型膠原與III型膠原的原理是：由于天狼猩紅是一種強酸性陰離子染料，可與呈堿性的膠原反應(yīng)，使膠原纖維在偏振光照射時，產(chǎn)生明顯的雙折光現(xiàn)象。不同的膠原纖維具有不同的旋光性，在偏振光顯微鏡下呈現(xiàn)相異的顏色，借以區(qū)分I、II、III和IV型膠原。其中，I型纖維緊密排列，顯示很強的雙折光性，呈黃色或紅色的纖維；II型纖維顯示弱的雙折光，呈多種色彩的疏松網(wǎng)狀分布；III型纖維顯示弱的雙折光，呈綠色的細纖維；IV型纖維顯示弱的雙折光的基膜，呈淡黃色。因此，可以通過天狼猩紅染色對I型膠原和III型膠原進行鑒別與量化。
天狼猩紅染色法：I型膠原溶液經(jīng)冷凍干燥后，通過常規(guī)石蠟包埋、切片（約5μm）、脫蠟至水，然后切片在1g/L的天狼猩紅溶液中染色1h。染色后切片經(jīng)過常規(guī)脫水透明后，用中性樹脂封固，室溫放置干燥。干燥后的切片在偏光纖維鏡下觀察拍照，并通過圖像分析軟件對兩種顏色的膠原纖維面積進行分析，得到不同類型膠原的含量。
4.1.2.6重金屬總量和微量元素
其中，重金屬總量以Pb計。取膠原熾灼殘渣下遺留的殘渣，按照《中華人民共和國藥典》0821重金屬檢查法第二法進行。
微量元素參照YY/T1453《組織工程醫(yī)療器械產(chǎn)品 I型膠原蛋白表征方法》中規(guī)定方法測試。即，精密稱取樣品，經(jīng)硝酸消化，制成供試品溶液，通過原子吸收分光光度計測定鉻、鎘、銅、鐵、鎳、鉛、鉬的含量，用原子熒光光譜儀分析法測定砷和汞的含量。
4.1.2.7有毒物殘留
I型膠原提取制備過程中，可能存在有毒成分如三氯甲烷、過氧乙酸等殘留。參照《中華人民共和國藥典》相應(yīng)檢測方法進行測試。
4.1.2.8酸堿度
酸堿度（pH值）是影響膠原分子發(fā)生自組裝的關(guān)鍵條件，pH為7.0-7.5 的膠原溶液可以順利的形成凝膠且成膠時間和成膠效果不會受到明顯的影響。按照《中國藥典》 四部通則0631的pH值測定法，取膠原凝膠前驅(qū)體溶液，采用酸度計測定pH值。
4.1.2.9外源性DNA殘留
按照《中華人民共和國藥典》四部3407外源性DNA殘留量測定法“熒光染色法”或“定量PCR法”進行。或者參照YY/T 1876《組織工程醫(yī)療產(chǎn)品 動物源性生物材料DNA殘留量測定法：熒光染色法》中規(guī)定方法測試。
4.1.2.10 α-Gal殘留
α-半乳糖基抗原（簡稱 Gal 抗原）是動物組織、器官移植到人體引起超急性免疫排斥反應(yīng)的主要靶抗原，廣泛存在于牛、豬和其他低等動物體內(nèi)，人體由于有 2 個堿基錯位變異而不表達 Gal 抗原，但人血清中存在高滴度的抗-Gal 抗體，因此當(dāng)人體接受含有 Gal 抗原的組織或生物材料時就會引起補體介導(dǎo)的抗體依賴型細胞毒性效應(yīng)，引起免疫排斥及免疫毒理反應(yīng)。Gal 抗原缺失小鼠已被廣泛應(yīng)用于異種免疫原性評價。參照YY/T 1561《組織工程醫(yī)療器械產(chǎn)品 動物源性支架材料殘留α-Gal》中規(guī)定方法進行測試。
4.1.2.11 EO殘留
對于經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌后產(chǎn)品的EO殘留量的可耐受接觸限量，建議參考GB/T 16886.7《醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第7部分：環(huán)氧乙烷殘留量》中4.3.5.2的要求進行規(guī)定。
4.1.2.12復(fù)合組分分布
對于含復(fù)合材料（如緩沖液、中和成分等）的產(chǎn)品，需通過紅外光譜、拉曼光譜、X射線能譜等方法對原材料中復(fù)合組分的分布進行研究。
4.2物理和機械性能研究
4.2.1凝膠化性能和可注射性
凝膠化性能對原位注射賦型的膠原水凝膠非常重要，可以通過傾斜法、濁度法、光散射法以及動態(tài)流變儀等檢測手段表征膠原分子聚合動力學(xué)、聚合能力、凝膠化時間等。
4.2.1.1凝膠化性能
傾斜法：將調(diào)整到中性的膠原溶液裝入玻璃試劑瓶中，間隔固定時間倒置觀察玻璃瓶中溶液流動情況，當(dāng)?shù)怪煤笕芤翰涣鲃觿t表明膠原溶液已固化交聯(lián)，此時的時間定義為凝膠化時間。
流變學(xué)測試：將調(diào)整到中性的膠原溶液滴加在流變儀測試臺上，在固定剪切頻率0.1 rad/s和固定形變0.1%下，測試樣品儲能模量(G’)和損耗模量(G’’)隨時間的變化曲線，初始時儲能模量低于損耗模量，一定時間后，儲能模量等于損耗模量，該時間點定義為成膠時間。
水凝膠交聯(lián)度在很大程度上影響著物理性能，實際交聯(lián)程度與理論交聯(lián)程度的比值可直接反映交聯(lián)度。在某些情況下，可簡單地通過計算成膠后浸出物的比例來反映水凝膠交聯(lián)程度。
4.2.1.2可注射性
剪切變稀表征：以流變儀和固定形變（0.1%），進行剪切應(yīng)力掃描或剪切頻率掃描，測試隨剪切應(yīng)力或剪切速率增加水凝膠樣品的粘度變化。
宏觀可注射性：通過壓縮實驗檢測推動注射器所需力大小，考察不同條件下（儲存時間、注射濃度、溫度、針頭大小等）其可注射性能。
4.2.2水性環(huán)境下的形態(tài)穩(wěn)定性
4.2.2.1溶脹或收縮性能
正常軟骨的含水率約為70%（65%-80%），并因此維持著良好的營養(yǎng)物質(zhì)透過性能。高的含水率有利于支架材料相關(guān)營養(yǎng)物質(zhì)的滲透運輸。通過測定材料浸泡前后的質(zhì)量或者體積變化對材料的溶脹速率、或收縮性能進行表征。
將固定尺寸的水凝膠樣品稱重并記錄體積，然后將樣品浸泡于pH 7.4的PBS緩沖液中，置于37℃恒溫搖床中，放置固定時間，取出水凝膠材料，用濾紙擦掉材料表面多余水分，進行稱重并測定樣品體積。分別計算溶脹和收縮情況下樣品質(zhì)量和體積變化率。
4.2.2.2保水性
制備好的水凝膠放置在舒適的自然條件下，記錄溫濕度變化。在一段時間內(nèi)測定凝膠的質(zhì)量變化，用質(zhì)量百分?jǐn)?shù)表示。前后質(zhì)量差與初始質(zhì)量之比定義為質(zhì)量變化百分比。
4.2.3體外力學(xué)性能
機械性能或者粘彈性在影響細胞行為與細胞誘導(dǎo)的基質(zhì)重塑中具有重要作用，根據(jù)材料的形態(tài)與大小選擇，通過流變儀、動態(tài)力學(xué)分析儀（DMA）、納米壓痕儀（Nano-indenter）等對膠原水凝膠力學(xué)性能(壓縮、剪切等模式)與粘彈性（蠕變、應(yīng)力松弛、動態(tài)力學(xué)）進行測試。需注意材料模量等與組織的匹配度及體內(nèi)生物力學(xué)微環(huán)境影響下的穩(wěn)定性。
4.2.3.1彈性模量
以DMA對樣品進行壓縮測試，分析其壓縮曲線，在低形變線性彈性區(qū)（一般0 -15%）計算樣品的彈性模量。
4.2.3.2蠕變和應(yīng)力松弛
在應(yīng)力松弛表征時，固定材料形變，觀察應(yīng)力隨時間的變化趨勢；在蠕變行為表征時，固定施加在材料上的初始應(yīng)力，觀察形變隨時間的變化趨勢。
4.2.3.3體外抗疲勞性能
對于承重部位的軟骨，在人的日?；顒又幸?jīng)歷反復(fù)的擠壓，因此對于膠原水凝膠軟骨修復(fù)材料的抗疲勞力學(xué)性能也提出了相應(yīng)的要求，可采用液體浸沒式材料動態(tài)力學(xué)性能測試儀（DMA）等儀器對水凝膠的抗疲勞性能進行考察。
循環(huán)壓縮強度：通過壓縮加載-卸載循環(huán)研究水凝膠的能量耗散。膠原水凝膠樣品被壓縮到一定應(yīng)變（一般0-30%）下循環(huán)10次。需根據(jù)應(yīng)力應(yīng)變定義出能量耗散方程。
通過兩種加載方法測試材料的抗疲勞性能：第一種為線性循環(huán)加載，使用DMA測試，以恒定加載速率加載至固定壓力，然后以相同速率卸載，循環(huán)一定次數(shù)，獲得應(yīng)力-應(yīng)變曲線；第二種為循環(huán)加載卸載，使用DMA進行測試，以恒定的加載壓力和加載-卸載頻率，循環(huán)一定次數(shù)，獲得形變隨時間變化的曲線。
4.2.4微觀結(jié)構(gòu)
膠原水凝膠的纖維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)模擬了細胞外基質(zhì)（ECM）的微觀結(jié)構(gòu)，影響細胞的粘附、鋪展和分化?？蓪⑺z樣品經(jīng)液氮處理后凍干，通過掃描電子顯微鏡(SEM)觀察纖維形態(tài)、直徑、分布以及多孔結(jié)構(gòu)。拍攝后的圖像可采用Image J等圖像處理軟件對其進行處理和數(shù)據(jù)收集，而后進行統(tǒng)計計算，但凍干過程引起了凝膠網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)改變，故僅作為間接評價方法?；蛘撸z樣品直接采用低溫掃描電子顯微鏡(cryo-SEM)或環(huán)境掃描電子顯微鏡對樣品的孔結(jié)構(gòu)、纖維形態(tài)等進行表征。
4.2.5傳質(zhì)性能
物質(zhì)傳遞性能指細胞、營養(yǎng)、廢物物質(zhì)向基質(zhì)中或者在基質(zhì)中擴散的能力，可通過熒光染料-共聚焦顯微鏡、擴散室、光密度分析等表征。材料需有利于細胞黏附、遷移和增殖；有利于氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)傳輸；有利于代謝物的排出和組織的長入。
為檢測膠原水凝膠營養(yǎng)物質(zhì)的透過性能，可采用氯化鈉作為營養(yǎng)物質(zhì)中離子性物質(zhì)的代表，色氨酸作為小分子營養(yǎng)物質(zhì)的代表，測定氯化鈉和色氨酸的透過率；同時，可通過共聚焦顯微鏡觀察熒光蛋白分子的擴散來表征水凝膠對蛋白分子的透過率。
4.3生物學(xué)特性研究
4.3.1生物相容性評價資料
生物相容性評價應(yīng)遵循GB/T 16886.1《醫(yī)療器械生物學(xué)評價第1部分：風(fēng)險管理過程中的評價與試驗》相關(guān)要求，生物相容性評價資料可以參考《醫(yī)療器械生物學(xué)評價指南》，結(jié)合產(chǎn)品的預(yù)期接觸部位和累積使用的接觸時間，必要時開展生物學(xué)試驗。生物學(xué)風(fēng)險評價終點一般包括細胞毒性、致敏、刺激或皮內(nèi)反應(yīng)、材料介導(dǎo)的致熱性、急性全身毒性、亞急性毒性、慢性毒性、亞慢性毒性、植入反應(yīng)、遺傳毒性和致癌性。需結(jié)合物理和/或化學(xué)表征、降解性能等論證產(chǎn)品在上述各項生物學(xué)風(fēng)險評定終點的安全性。
4.3.2生物學(xué)性能
對產(chǎn)品與軟骨修復(fù)相關(guān)的生物學(xué)性能進行評價，一般可開展產(chǎn)品對細胞的粘附、遷移、增殖、分化等影響的生物學(xué)性能評價試驗。I型膠原軟骨修復(fù)產(chǎn)品（支架或凝膠）在植入軟骨缺損部位后，通過宿主細胞（骨髓間充質(zhì)干細胞、滑膜來源干細胞、周圍軟骨細胞）的遷移長入、增殖、分泌細胞外基質(zhì)，預(yù)期將形成透明軟骨組織/纖維軟骨組織，實現(xiàn)對軟骨病損部位的修復(fù)再生。這個修復(fù)再生過程可能會長達6個月至1年，在這個過程中，患者被動/主動的活動對植入部位施加的力學(xué)載荷也可能與產(chǎn)品的修復(fù)再生效果相關(guān)。
在擬進行體外模擬研究而設(shè)定體外試驗參數(shù)時，宜充分考慮與產(chǎn)品修復(fù)再生關(guān)節(jié)軟骨相關(guān)的體內(nèi)因素，如細胞類型、細胞數(shù)量、力學(xué)刺激等。用作體外研究的產(chǎn)品樣品宜具有代表性，需注意樣品尺寸（厚度）與全型產(chǎn)品不同對體外試驗結(jié)果的影響。體外細胞試驗宜選擇預(yù)期體內(nèi)發(fā)揮修復(fù)再生作用的主要細胞類型，細胞接種方式、細胞接種數(shù)量要能與植入后初期/早期能長入/遷移入產(chǎn)品的方式和細胞數(shù)量相適宜。需要對采用的細胞培養(yǎng)條件提供合理化理由，例如考慮體內(nèi)軟骨修復(fù)時的體液環(huán)境/軟骨的營養(yǎng)方式等，可考慮采用無血清培養(yǎng)基或低百分比含量血清的培養(yǎng)基、低氧培養(yǎng)條件等。體外細胞試驗也可考慮施加力學(xué)刺激，例如靜水壓。
在體外細胞試驗環(huán)節(jié)，需對與I型膠原軟骨修復(fù)產(chǎn)品軟骨修復(fù)相關(guān)的生物學(xué)性能建立半定量/定量的指標(biāo)和檢測方法。例如，如考慮I型膠原軟骨修復(fù)產(chǎn)品支持軟骨相關(guān)細胞的增殖、遷移和/或細胞外基質(zhì)的分泌等，這些性能與軟骨修復(fù)相關(guān)，則宜建立相應(yīng)的檢測細胞增殖、遷移和/或細胞外基質(zhì)分泌等試驗方法，通過對多批次產(chǎn)品的檢驗/工藝研究，獲得相關(guān)的試驗數(shù)據(jù)。由于體外細胞試驗的特性和局限性，在研發(fā)/工藝研究過程中，需要通過動物試驗、臨床試驗結(jié)果來驗證這些預(yù)期生物學(xué)性能的相關(guān)性。推薦在這樣的體外試驗/細胞試驗、體內(nèi)動物試驗/臨床試驗環(huán)節(jié)中，確定I型膠原軟骨修復(fù)產(chǎn)品與其軟骨修復(fù)間具有因果關(guān)系的生物學(xué)性能。并且，由于體內(nèi)動物試驗費時和不易進行，推薦建立體外生物學(xué)/細胞試驗的定量檢測方法，對與產(chǎn)品軟骨修復(fù)具有因果關(guān)系的生物學(xué)性能進行表征，從而可作為不同批次間I型膠原軟骨修復(fù)產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量控制指標(biāo)之一。從另一方面考慮，這也是由于I型膠原軟骨修復(fù)產(chǎn)品材料特性影響因素眾多并且特性復(fù)雜，例如提取的I型膠原受動物來源、提取工藝的影響，I型膠原具有復(fù)雜的蛋白質(zhì)組成和結(jié)構(gòu)，制成支架材料后又增加了與支架材料相關(guān)的特性，目前有關(guān)I型膠原蛋白或支架的某項/某些材料特性與軟骨修復(fù)性能因果關(guān)系的直接證據(jù)不足，一般認(rèn)為通過某項/某些材料特性的表征不能直接預(yù)示體內(nèi)修復(fù)效果。因此，宜在I型膠原材料特性表征的基礎(chǔ)上，建立對I型膠原生物學(xué)特性的體外生物學(xué)/細胞試驗的定量檢測方法，達成對I型膠原軟骨修復(fù)產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量控制。
4.3.3生物安全性評價資料
可參照《動物源性醫(yī)療器械注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》的要求提供產(chǎn)品免疫原性評價資料以及病毒滅活評價資料。
Ⅰ型膠原軟骨修復(fù)產(chǎn)品的免疫原性的研究、評價與控制資料主要包括：免疫原性毒理學(xué)/臨床相關(guān)文獻數(shù)據(jù)資料、免疫毒理學(xué)試驗資料、免疫原性風(fēng)險相關(guān)的質(zhì)量控制資料以及免疫原性相關(guān)不良事件資料等。應(yīng)對熱原進行控制，致熱反應(yīng)推薦采用家兔法。且應(yīng)將內(nèi)毒素水平控制列入出廠檢驗項目。對于通過提純?nèi)コ庖咴晕镔|(zhì)的Ⅰ型膠原蛋白，可通過雜蛋白的含量指標(biāo)進行控制；對于通過脫細胞工藝去除免疫原性物質(zhì)的Ⅰ型膠原蛋白，應(yīng)考慮殘留細胞數(shù)量、殘留DNA數(shù)量和/或殘留α-Gal抗原的數(shù)量等指標(biāo)。注冊申請人應(yīng)根據(jù)具體產(chǎn)品特性，考慮需增加的性能研究項目，如端肽、損傷相關(guān)的分子模式（DAMPs）、核酸降解酶以及特異性抗體檢測，對于以上列舉的項目中，如有不適用項，亦應(yīng)說明具體理由。
在選擇免疫學(xué)評價項目和設(shè)計試驗方案時應(yīng)充分考慮人與實驗動物的種屬差異。Gal抗原缺失動物可能是評價動物源性生物材料免疫原性的合適模型。如果結(jié)合“植入材料特異性抗體檢測”，可以同時檢測特異性抗Gal抗體之外的材料特異性抗體。Gal抗原缺失小鼠已被廣泛應(yīng)用于異種免疫原性評價。
在參考GB/T 16886.20分析選擇體外免疫學(xué)試驗時，要充分考慮樣品制備的合理性，比如使用浸提液用于實驗樣品時要充分分析和證明抗原物質(zhì)是否全部被有效浸提出來。應(yīng)客觀地分析實驗體系的局限性。建議參考最新文獻研究，合理選擇體外免疫學(xué)試驗方法，客觀地評價異種免疫原性風(fēng)險。
若產(chǎn)品采用常見的病毒滅活工藝，如有機物、射線、強酸等，其過程和方法相對成熟，申請人可采用文獻或歷史數(shù)據(jù)對病毒滅活效果進行評價，必要時針對申報產(chǎn)品開展病毒滅活試驗驗證。
鑒于產(chǎn)品主要成分為膠原，宜考慮病毒滅活工藝對膠原性能的影響，以及對產(chǎn)品有效性的影響。
4.4體外降解性能
適宜的降解行為對軟骨組織修復(fù)具有重要作用，尤其需要關(guān)注材料的降解速率和軟骨組織再生速率的匹配。
4.4.1宏觀形貌變化
采用相機、光學(xué)顯微鏡等對降解不同程度的材料進行宏觀形貌的表征。
4.4.2體積和質(zhì)量的變化
將固定尺寸的水凝膠樣品稱重并標(biāo)記體積，隨后將其浸泡在 pH 7.4的 PBS溶液（或膠原酶溶液）中并轉(zhuǎn)移至恒溫搖床（37℃）， 在指定時間點 （如1、3、5、7、9、14和21天）取出，用濾紙擦掉樣品表面多余水分，進行稱重并測定樣品體積。樣品的降解率以質(zhì)量變化率或者體積變化率表示，通過記錄樣品在不同時間點的降解率，獲得其隨時間變化的規(guī)律，分別計算質(zhì)量和體積變化率。
4.4.3 力學(xué)性能變化
采用動態(tài)力學(xué)分析儀對不同降解時間點的膠原水凝膠樣品，參考4.2.3中的項目進行力學(xué)性能表征。
4.5動物試驗研究
4.5.1動物試驗決策及設(shè)計
需按照《醫(yī)療器械動物試驗研究注冊審查指導(dǎo)原則 第一部分：決策原則》決策是否需開展動物試驗研究。如開展動物試驗研究，需按照《醫(yī)療器械動物試驗研究注冊審查指導(dǎo)原則 第二部分：試驗設(shè)計、實施質(zhì)量保證》進行，并遵循3R原則。需關(guān)注動物模型建立的科學(xué)性和合理性，以及對臨床的借鑒意義。
對于I型膠原軟骨修復(fù)產(chǎn)品，體內(nèi)降解動物試驗研究可與常規(guī)動物試驗研究合并開展。I型膠原軟骨修復(fù)產(chǎn)品的動物試驗可以使用兔、犬、豬、羊等不同種屬的動物模型，采用形態(tài)學(xué)、組織生物化學(xué)、生物力學(xué)分析等進行評價。動物試驗方案設(shè)計宜明確的關(guān)鍵內(nèi)容見本指導(dǎo)原則附錄。
4.5.2實驗動物模型的選擇
實驗動物模型應(yīng)符合動物試驗?zāi)康模⒑线m的動物疾病模型用于研究，并詳細說明選擇實驗動物模型的依據(jù)。實驗動物數(shù)量應(yīng)保證結(jié)果具有可靠性，并結(jié)合統(tǒng)計學(xué)考慮。如選擇的實驗動物模型對于產(chǎn)品應(yīng)用于人體的安全性分析具有局限性，需對研究結(jié)果的影響進行詳細說明。
研發(fā)產(chǎn)品的生物學(xué)效應(yīng)、機械性能、降解周期、降解產(chǎn)物同組織的相容性及組織反應(yīng)研究中，宜盡量選用符合相關(guān)國家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的實驗動物，如兔、豬、犬、羊等。需要考慮I型膠原軟骨修復(fù)產(chǎn)品的固定方式以及材料脫落風(fēng)險。
4.5.3受試器械和對照品
注冊申請人應(yīng)對使用的受試器械和對照品進行詳細的描述，包括產(chǎn)品名稱、結(jié)構(gòu)及組成（含配合使用的附件）、型號規(guī)格、使用數(shù)量、是否重復(fù)使用等信息。受試器械應(yīng)為典型性產(chǎn)品，對照品宜優(yōu)先選擇已上市的同類器械作為對照品。適當(dāng)時，動物試驗中可設(shè)立陰性對照組和（或）空白對照組。
4.5.4動物試驗持續(xù)時間
實驗動物數(shù)量可結(jié)合研究目的、研究假設(shè)（如適用）、文獻信息、同類產(chǎn)品經(jīng)驗等方面估計動物試驗數(shù)量。受試器械組關(guān)鍵觀察點通常包括至少6只可評價的實驗動物。另一方面，建議預(yù)估動物試驗數(shù)量時，考慮因各種原因?qū)е聦嶒瀯游镞^早死亡的情況。
動物試驗的觀察時間宜根據(jù)產(chǎn)品的預(yù)期用途，評價指標(biāo)及降解周期選擇研究持續(xù)時間，同時宜參考同類產(chǎn)品的研究情況。建議觀察時間點為1m、3m、6m、12m或以上。動物試驗應(yīng)能觀察到產(chǎn)品降解特征且應(yīng)觀察到產(chǎn)品完全降解、吸收，并且產(chǎn)品對靶組織及其他組織（如適用）的影響達到穩(wěn)定狀態(tài)。在研究中應(yīng)選擇多個觀察時間點，其設(shè)定應(yīng)有合理依據(jù)。
4.5.5評價標(biāo)準(zhǔn)
按照臨床標(biāo)準(zhǔn)推薦的療效指標(biāo)進行評價，并表征產(chǎn)品的降解特征。
在動物試驗中，應(yīng)對實驗動物進行完整的尸檢，包括大體和詳細的組織病理學(xué)檢查，評估指標(biāo)至少包括產(chǎn)品降解、組織再生等情況。建議評價指標(biāo)詳見本指導(dǎo)原則附錄。
4.5.6動物試驗方案和報告要求
動物試驗研究方案和研究報告應(yīng)至少包括但不局限于以下內(nèi)容：
試驗?zāi)康?/section>
動物的種類、數(shù)量及該種類作為受試動物的合理性解釋及
試驗方法（樣品準(zhǔn)備、動物準(zhǔn)備、手術(shù)方法）、術(shù)前準(zhǔn)備、
目標(biāo)器官/組織、手術(shù)切口控制等
對照組類型和/或?qū)φ债a(chǎn)品的類型和選取依據(jù)
數(shù)據(jù)統(tǒng)計學(xué)分析過程
結(jié)果判定標(biāo)準(zhǔn)與試驗結(jié)論
4.6滅菌工藝研究
描述用于保證產(chǎn)品無菌的質(zhì)量保證體系，明確滅菌工藝（方法和參數(shù)）和無菌保證水平（SAL）。I型膠原軟骨修復(fù)產(chǎn)品的無菌保證水平（SAL）需達到10-6。
該類產(chǎn)品一般為滅菌包裝交付，需提供滅菌工藝驗證報告。對于經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌的產(chǎn)品，需提供滅菌結(jié)果確認(rèn)和過程控制報告，具體可參照GB 18279系列標(biāo)準(zhǔn)。
對于經(jīng)輻照滅菌的產(chǎn)品，需明確射線種類、輻照劑量及相關(guān)的驗證報告。需評價滅菌方法（包括不同輻照源）對于產(chǎn)品性能的影響，并提供驗證性能的確定依據(jù)、驗證方案及報告以及接受指標(biāo)的確定依據(jù)，具體可參照GB 18280系列標(biāo)準(zhǔn)。
滅菌過程可對水凝膠或其他添加物質(zhì)(例如賦形劑等)的性質(zhì)產(chǎn)生影響。這些都宜在分析表征數(shù)據(jù)時加以考慮。在某種類別的水凝膠不適用常規(guī)滅菌方法時，宜在無菌條件下生產(chǎn)水凝膠,并考慮增加控制措施，例如參考藥品《除菌過濾技術(shù)及應(yīng)用指南》進行除菌過濾，提供相應(yīng)的驗證資料。需注意，經(jīng)過濾的膠原溶液的黏度可能改變分子量，宜在除菌過濾驗證資料中加以評估。
4.7穩(wěn)定性研究
申報產(chǎn)品需參照《無源植入性醫(yī)療器械穩(wěn)定性研究指導(dǎo)原則》提供產(chǎn)品穩(wěn)定性研究資料。在此基礎(chǔ)上，宜將水凝膠產(chǎn)品儲存在溫度和pH值可調(diào)控的環(huán)境中。
貨架有效期驗證資料中需要明確滅菌產(chǎn)品的包裝材料、包裝工藝及方法、加速老化試驗或/和實時老化試驗報告。加速老化試驗中需明確試驗溫度、濕度、加速老化時間的確定依據(jù)，論證阿列紐斯方程中各項參數(shù)對凝膠組分的適用性，否則宜提供產(chǎn)品實時老化試驗報告。若申請人提供其他醫(yī)療器械產(chǎn)品的貨架有效期驗證資料，則需提供其與本次申報產(chǎn)品在原材料、滅菌方法、滅菌劑量、包裝材料、包裝工藝、包裝方式及其它影響阻菌性能的因素方面具有等同性的證明資料。不同包裝、不同滅菌方式的產(chǎn)品需分別提供驗證資料。
貨架有效期的確定需建立在科學(xué)試驗的基礎(chǔ)上，如穩(wěn)定性試驗，其目的是考察產(chǎn)品在溫度、濕度、光線、重力的影響下隨時間變化的規(guī)律，為產(chǎn)品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運輸條件提供科學(xué)依據(jù)，同時通過試驗建立產(chǎn)品的有效期。因此，申請人在申報產(chǎn)品注冊時，需對包裝完整性和包裝強度進行評價試驗，如染色液穿透試驗、氣泡試驗、材料密封強度試驗、模擬運輸?shù)龋瑫r需結(jié)合產(chǎn)品性能指標(biāo)要求，提供產(chǎn)品有效期的驗證報告及內(nèi)包裝材料信息。
申請人需提交運輸穩(wěn)定性驗證資料，可依據(jù)有關(guān)適用的國內(nèi)、國際標(biāo)準(zhǔn)和驗證方案進行，如：產(chǎn)品包裝的跌落試驗、振蕩試驗等，提交運輸穩(wěn)定性驗證資料，證明在規(guī)定的運輸條件下，運輸過程中環(huán)境條件不會對產(chǎn)品的特性和性能造成不利影響。
（四）臨床評價資料
注冊申請人需在滿足注冊法規(guī)要求的前提下，按照《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求選擇合適的臨床評價路徑提交臨床評價資料。
本指導(dǎo)原則涉及的I型膠原軟骨修復(fù)凝膠類產(chǎn)品為高風(fēng)險器械，基于目前的審評經(jīng)驗，除《決策是否開展醫(yī)療器械臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》第三部分第（一）款中可考慮免于開展臨床試驗的情形，原則上此類產(chǎn)品需要開展臨床試驗。臨床試驗需按照《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》開展，并提交完整的臨床試驗資料。臨床試驗的設(shè)計可參考《醫(yī)療器械臨床試驗設(shè)計指導(dǎo)原則》。
申請人如有境外臨床試驗數(shù)據(jù)，可參照《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求提交相關(guān)資料。
（五）產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽樣稿
1.產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽需符合《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》和YY/T 0466.1《醫(yī)療器械用于醫(yī)療器械標(biāo)簽、標(biāo)記和提供信息的符號第1部分：通用要求》中的相關(guān)要求。
2.說明書需告知使用者所有使用過程中相關(guān)的剩余風(fēng)險。對產(chǎn)品預(yù)期使用者的技術(shù)知識、經(jīng)驗、教育背景、培訓(xùn)、身體狀況以及產(chǎn)品使用環(huán)境（含工作條件）有要求的，在說明書中需予以明確。
3.當(dāng)產(chǎn)品在臨床使用時需與其他產(chǎn)品配合，應(yīng)在說明書予以明確，研究資料中需有可配合使用的支持性資料。說明書中需提示，不應(yīng)過度注射或植入材料，以避免在損傷部位產(chǎn)生張力。對于固定形狀材料，說明書中需說明手術(shù)時是否可以進行切割修整。
（六）質(zhì)量管理體系文件
按照《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》提交相關(guān)文件。
三、參考文獻
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[9] 國家藥監(jiān)局器審中心.無源植入性醫(yī)療器械穩(wěn)定性研究指導(dǎo)原則（2022年修訂版）：國家藥監(jiān)局器審中心關(guān)于發(fā)布無源植入性醫(yī)療器械穩(wěn)定性研究指導(dǎo)原則（2022年修訂版）的通告2022年第12號[Z].
[10] 國家藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械動物試驗研究注冊審查指導(dǎo)原則第一部分：決策原則（2021年修訂版）: 國家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械動物試驗研究注冊審查指導(dǎo)原則 第一部分：決策原則（2021年修訂版）等2項注冊審查指導(dǎo)原則的通告2021年第75號[Z].
[11] 國家藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械動物試驗研究注冊審查指導(dǎo)原則 第二部分：試驗設(shè)計、實施質(zhì)量保證: 國家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械動物試驗研究注冊審查指導(dǎo)原則 第一部分：決策原則（2021年修訂版）等2項注冊審查指導(dǎo)原則的通告2021年第75號[Z].
[12] 國家藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則:國家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則等5項技術(shù)指導(dǎo)原則的通告2021年第73號 [Z].
[13] 國家藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則: 國家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則的通告2022年第8號[Z].
[14] 中華人民共和國藥典（2020版）[Z].
[15] U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Biologics Evaluation and Research Center for Devices and Radiological Health. Preparation of IDEs and INDs for Products Intended to Repair or Replace Knee Cartilage: Guidance for Industry 2011[Z].
[16] GB/T 16886.1, 醫(yī)療器械生物學(xué)評價第1部分：風(fēng)險管理過程中的評價與試驗 [S].
[17] GB/T 16886.3, 醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第3部分：遺傳毒性、致癌性和生殖毒性試驗 [S].
[18] GB/T 16886.5, 醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第5部分：體外細胞毒性試驗[S].
[19] GB/T 16886.10, 醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第10部分：刺激與皮膚致敏試驗[S].
[20] GB/T 16886.11, 醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第11部分：全身毒性試驗[S].
[21] GB/T 16886.20, 醫(yī)療器械生物學(xué)評價第20 部分:醫(yī)療器械免疫毒理學(xué)試驗原則和方法[S].
[22] GB/T 42062, 醫(yī)療器械 風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用[S].
[23] YY/T 0466.1, 醫(yī)療器械 用于醫(yī)療器械標(biāo)簽、標(biāo)記和提供信息的符號第1部分：通用要求[S].
[24] YY/T 1435, 組織工程醫(yī)療器械產(chǎn)品 水凝膠表征指南[S].
[25] YY/T 1453, 組織工程醫(yī)療器械產(chǎn)品 I型膠原蛋白表征方法[S].
[26] YY/T 1636, 組織工程醫(yī)療器械產(chǎn)品 再生膝關(guān)節(jié)軟骨的體內(nèi)磁共振評價方法[S].
[27] YY/T 0606.10, 組織工程醫(yī)療產(chǎn)品 第10部分：修復(fù)或再生關(guān)節(jié)軟骨的植入物體內(nèi)評價指南[S].
[28] YY/T 1562, 組織工程醫(yī)療器械產(chǎn)品 生物材料支架 細胞活性試驗指南[S].
[29] YY/T 1810, 組織工程醫(yī)療產(chǎn)品 用以評價軟骨形成的硫酸糖胺聚糖(sGAG)的定量檢測[S].
[30] YY/T 1805.2, 組織工程醫(yī)療器械產(chǎn)品 膠原蛋白 第2部分 I型膠原蛋白分子量檢測十二烷基硫酸鈉聚丙烯酰胺凝膠電泳法[S].
[31] YY/T 1576, 組織工程醫(yī)療器械產(chǎn)品 可吸收生物材料植入試驗[S].
[32] YY/T 1561, 組織工程醫(yī)療器械產(chǎn)品 動物源性支架材料殘留α-Gal抗原檢測[S].
[33] YY/T 1876, 組織工程醫(yī)療產(chǎn)品 動物源性生物材料DNA殘留量測定法：熒光染色法[S].
[34] ISO 13019, Tissue-engineered medical products---- Quantification of sulfated glycosaminoglycans (sGAG) for evaluation of chondrogenesis[S].
[35] ASTM F2212, Standard Guide for Characterization of Type I Collagen as Starting Material for Surgical Implants and Substrates for Tissue Engineered Medical Products(TEMPs) [S].
附錄 I型膠原軟骨修復(fù)凝膠類產(chǎn)品動物試驗設(shè)計的關(guān)鍵內(nèi)容
I型膠原軟骨修復(fù)凝膠類產(chǎn)品動物試驗方案中，宜至少明確如下方面的試驗設(shè)計信息：
一、植入周期
在小型動物（兔）模型，植入6～8周可以提供植入物存留、修復(fù)類型等方面的信息；在大型動物模型，8～12周的研究周期可以提供生物相容性、早期細胞反應(yīng)以及缺損內(nèi)植入物存留等方面的信息，如果要基于形態(tài)學(xué)和組織生物化學(xué)的基礎(chǔ)行判斷關(guān)節(jié)軟骨修復(fù)或再生程度通常需要8～12個月的周期。
二、缺損部位
人體透明關(guān)節(jié)軟骨損傷常發(fā)生在膝關(guān)節(jié)，因此宜在動物模型中使用膝關(guān)節(jié)評價軟骨修復(fù)。股骨髁、滑車溝和脛骨平臺，以及同一關(guān)節(jié)面不同解剖部位的受力狀態(tài)和強度顯著不同，滑車溝可作為承受不同于股骨髁的載荷和剪切力的評價部位。
三、缺損大小
通過使用合適的器械，移除軟骨和骨組織，而不過多損傷周圍組織，形成軟骨（全層或部位厚度）或骨軟骨（全層和跨骨的）缺損。在一個關(guān)節(jié)表面可形成多個缺損以評價一個以上的植入物，然而應(yīng)考慮多個缺損的大小和位置，以及對周圍組織的影響。對每種動物而言，臨界大小的缺損定義為動物不經(jīng)干預(yù)能修復(fù)的最大尺寸（直徑）缺損，每種動物的臨界缺損大小通常不同。一般情況下，I型膠原軟骨修復(fù)產(chǎn)品動物試驗中，缺損模型宜不小于該動物的臨界缺損，但也不應(yīng)超過關(guān)節(jié)面積的15%～20%，或髁寬度的50%～60%。
四、對照組設(shè)置
動物試驗宜包括陰性對照（空白缺損）和/或其他對照。在有已獲批準(zhǔn)的I型膠原軟骨修復(fù)產(chǎn)品時，動物試驗宜包括上市產(chǎn)品對照組。更多的動物試驗方案設(shè)計可以參考YY/T 0606.10《組織工程醫(yī)療產(chǎn)品 第10部分：修復(fù)或再生關(guān)節(jié)軟骨植入物的體內(nèi)評價指南》。
（一）大體觀察
定期觀察手術(shù)切口的紅腫、有無分泌物、切口有無裂開、愈合情況、動物術(shù)側(cè)關(guān)節(jié)活動情況。損傷部位修復(fù)大體情況，包括顏色、質(zhì)地、表面光滑度、修復(fù)厚度、與周圍軟骨的整合情況、關(guān)節(jié)滑膜是否有增生等指標(biāo)。
（二）影像學(xué)檢查
如有需要可考慮參考YY/T 1636 《組織工程醫(yī)療器械產(chǎn)品再生膝關(guān)節(jié)軟骨的體內(nèi)磁共振評價方法》，通過影像學(xué)檢查軟骨及軟骨下骨的修復(fù)再生情況。MRI無創(chuàng)性檢查可用于體內(nèi)軟骨修復(fù)進度的監(jiān)測。
（三）組織學(xué)切片
術(shù)后需設(shè)置不同的取材點，每個取材點試驗組及對照組各取材至少6例，取出術(shù)側(cè)關(guān)節(jié)，組織學(xué)切片染色進行新生軟骨的定性及定量的檢測，以及軟骨下骨的修復(fù)再生情況。
（四）修復(fù)效果評分
采用國際軟骨修復(fù)協(xié)會（ICRS）評估標(biāo)準(zhǔn)或改良的Wakitani評分法，按指標(biāo)觀察修復(fù)組織大體情況、基質(zhì)染色、修復(fù)面積、軟骨厚度及與正常組織的整合情況。分別計算試驗組及對照組所有實驗動物評分均值，進行統(tǒng)計學(xué)分析。
（五）免疫組化
觀察點取材時可進行Ⅱ型、I型和X型膠原及蛋白聚糖的免疫組化染色，觀察軟骨再生情況，同時結(jié)合組織形態(tài)學(xué)結(jié)果，評價再生軟骨組織肥大化和纖維化的情況。
（六）力學(xué)檢測
觀察點取材時進行聚集模量、動態(tài)剛度、泊松比、滲透性與摩擦系數(shù)等力學(xué)檢測。
（七）糖胺聚糖 （GAG）含量檢測
將力學(xué)測定的樣品回收，取其修復(fù)區(qū)域軟骨組織進行GAG含量檢測，GAG含量檢測參照YY/T 1810 《組織工程醫(yī)療產(chǎn)品 用以評價軟骨形成的硫酸糖胺聚糖(sGAG)的定量檢測》。
（八）免疫學(xué)指標(biāo)
選擇適當(dāng)?shù)挠^察點進行局部組織的免疫學(xué)檢查，以及血生化的全身免疫學(xué)檢查。
（九）安全性指標(biāo)
動物試驗研究中，建議對相關(guān)的不良事件進行觀察。
附件3 口腔修復(fù)膜注冊審查指導(dǎo)原則（征求意見稿）
本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請人對口腔修復(fù)膜注冊申報資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時也為技術(shù)審評部門對注冊申報資料的審評提供技術(shù)參考。
本指導(dǎo)原則是對口腔修復(fù)膜注冊申報資料的一般要求，注冊申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化。
本指導(dǎo)原則是供注冊申請人和技術(shù)審評人員使用的指導(dǎo)性文件，但不包括審評審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，需在遵循相關(guān)法規(guī)和強制性標(biāo)準(zhǔn)的前提下使用本指導(dǎo)原則。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。
本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時進行調(diào)整。
本指導(dǎo)原則所涉及的口腔修復(fù)膜是指口腔頜骨缺損區(qū)域修復(fù)重建時起到隔離軟組織長入的作用，引導(dǎo)骨組織/牙周組織再生，為骨組織愈合提供時間與空間。本指導(dǎo)原則也適用于引導(dǎo)口腔軟組織缺損修復(fù)的產(chǎn)品。
口腔修復(fù)膜材質(zhì)主要涵蓋動物源性膠原蛋白材料、同種異體膠原蛋白材料、聚乳酸/聚己內(nèi)酯等可吸收生物材料。
對于不可吸收口腔修復(fù)膜產(chǎn)品的適用部分可參考本導(dǎo)則。
產(chǎn)品的命名需采用《醫(yī)療器械分類目錄》或國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中的通用名稱，或以產(chǎn)品臨床預(yù)期用途、適用部位為依據(jù)命名，需符合《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》《口腔科器械通用名稱命名指導(dǎo)原則》等相關(guān)法規(guī)的要求。本產(chǎn)品特征詞按照技術(shù)特點可包括“可吸收”“不可吸收”“修復(fù)”“屏障”等，按照材料組成可包括“膠原”等，按照臨床使用部位可包括“口腔”。如可吸收生物膜、口腔修復(fù)膜等。
依據(jù)《醫(yī)療器械分類目錄》明確產(chǎn)品管理類別、分類子目錄名稱、一級產(chǎn)品類別、二級產(chǎn)品類別以及分類編碼。根據(jù)產(chǎn)品預(yù)期用途與作用機理，口腔修復(fù)膜產(chǎn)品為III類醫(yī)療器械，屬于17口腔科器械，一級產(chǎn)品類別為“17-08口腔植入及組織重建材料”，二級產(chǎn)品類別為“17-08-06骨填充及修復(fù)材料”。
產(chǎn)品注冊單元的劃分需符合《醫(yī)療器械注冊單元劃分指導(dǎo)原則》的要求。醫(yī)療器械產(chǎn)品的注冊單元原則上以技術(shù)原理、結(jié)構(gòu)組成、性能指標(biāo)和適用范圍為劃分依據(jù)。對于原材料成分不同時，需劃分為不同的注冊單元，產(chǎn)品結(jié)構(gòu)組成或加工處理方式不同而導(dǎo)致產(chǎn)品性能指標(biāo)不同時，原則上劃分為不同注冊單元。
例如，起屏障作用的膠原膜與軟組織修復(fù)的膠原膜，需劃分為不同的注冊單元；對于聚乳酸、聚己內(nèi)酯材質(zhì)的產(chǎn)品，需劃分為不同的注冊單元；對于生物源類產(chǎn)品，原材料來源的生物種類不同時，如豬心包、牛心包來源的產(chǎn)品，需劃分為不同的注冊單元；對于同種生物來源，組織來源不同時，如牛心包、牛跟腱組織來源，需劃分為不同的注冊單元；對于同種生物來源，制備工藝不同的，如通過脫細胞、膠原提取工藝方式制備的，需劃分為不同的注冊單元。對于同一生物來源、組織來源、工藝處理的，如通過脫細胞處理的豬小腸粘膜下層組織制備的膠原膜，尺寸規(guī)格、外形設(shè)計不同的，可作為同一注冊單元。
明確申報產(chǎn)品型號、規(guī)格的表述方式，明確型號規(guī)格的劃分原則。對于存在多種型號規(guī)格的產(chǎn)品，需明確各型號規(guī)格的區(qū)別。采用對比表或帶有說明性文字的圖片、圖表，描述各種型號規(guī)格的結(jié)構(gòu)組成、功能、產(chǎn)品特征、技術(shù)參數(shù)等內(nèi)容。
闡述產(chǎn)品的原材料（若為生物或衍生物材料應(yīng)明確其組織類型、取材部位、種屬、地理來源、年齡等）、結(jié)構(gòu)及組成、使用方法及圖示、配合使用器械等，提供產(chǎn)品整體/局部結(jié)構(gòu)示意圖（如分層結(jié)構(gòu)、纖維排布方式）、掃描電鏡照片（如表面結(jié)構(gòu)、橫截面結(jié)構(gòu)、孔隙特性、纖維絲徑及分布）、產(chǎn)品降解信息（包括降解機理、降解產(chǎn)物及代謝途徑、預(yù)期降解時間），明確產(chǎn)品的交付狀態(tài)、滅菌方式、無菌有效期。
闡述產(chǎn)品的預(yù)期用途、工作原理或作用機理。
產(chǎn)品的適用范圍、適用人群、禁忌證需與申報產(chǎn)品的性能、功能相符。
適用范圍的表述需客觀、清晰，使用有明確定義或行業(yè)公認(rèn)的術(shù)語或名詞。例如：產(chǎn)品與骨粉聯(lián)合使用，適用于口腔牙缺失需種植修復(fù)時起物理阻隔作用。
明確預(yù)期使用的地點（如醫(yī)療機構(gòu)），說明可能影響其安全性和有效性的環(huán)境條件。
明確目標(biāo)患者人群信息、患者選擇標(biāo)準(zhǔn)信息以及明確使用過程中需要考慮的因素。
通過風(fēng)險/受益評估后，針對某些疾病、情況或特定的人群（如適用），認(rèn)為不推薦使用該產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)明確說明。
提供產(chǎn)品的包裝信息，包括包裝形式、包裝材料、包裝工藝。需以圖片和文字相結(jié)合的方式明示申報產(chǎn)品的包裝信息，以列表形式說明所有包裝內(nèi)容物。通常情況下，該類產(chǎn)品以無菌狀態(tài)提供，申請人需詳細描述與產(chǎn)品滅菌方法相適用的無菌屏障系統(tǒng)信息。對于含液體包裝，需明確液體信息，并考慮液體與包材料的浸提情況、液體在產(chǎn)品表面沉淀情況。
闡述申請注冊產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。如有參考的同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品，需提供同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品的信息，并說明選擇其作為研發(fā)參考的原因。綜述同類產(chǎn)品國內(nèi)外研究及臨床使用現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢。
列表比較說明申報產(chǎn)品與同類產(chǎn)品和/或前代產(chǎn)品在工作原理或作用機理、原材料、生產(chǎn)工藝、結(jié)構(gòu)組成、性能指標(biāo)、適用范圍、使用方法及部位、降解性能、臨床應(yīng)用效果等方面的異同。明確產(chǎn)品有無使用了新材料、新技術(shù)、新設(shè)計或具有新作用機理、新功能。
如適用，提交申報產(chǎn)品在各國家或地區(qū)的上市批準(zhǔn)時間、銷售情況。如有不良事件和召回，分別對申報產(chǎn)品上市后發(fā)生的不良事件、召回的發(fā)生時間、申請人采取的處理和解決方案、相關(guān)部門的調(diào)查處理情況等進行描述。
注冊申請人需對產(chǎn)品全生命周期實施風(fēng)險管理，提交風(fēng)險管理資料（參照GB/T 42062《醫(yī)療器械 風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》），充分識別產(chǎn)品的設(shè)計、原材料、制造過程、產(chǎn)品包裝、滅菌、運輸、貯存、使用等產(chǎn)品生命周期內(nèi)各個環(huán)節(jié)的安全特征，從生物學(xué)危險（源）、環(huán)境危險（源）等方面，對產(chǎn)品進行全面的風(fēng)險分析，并詳述所采取的風(fēng)險控制措施。對于動物源性材料制成的產(chǎn)品，需參照《動物源性醫(yī)療器械注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2017年修訂版）》、YY/T 0771動物源醫(yī)療器械系列標(biāo)準(zhǔn)進行風(fēng)險管理控制。
風(fēng)險管理報告需包括生產(chǎn)和生產(chǎn)后信息，具體內(nèi)容參考GB/T 42062第9章和《醫(yī)療器械安全和性能的基本原則》的2.1.2e)f)。產(chǎn)品變更注冊和已在境外上市產(chǎn)品注冊時，申報資料中的風(fēng)險管理報告需包括上述內(nèi)容，將風(fēng)險管理貫穿于產(chǎn)品的全生命周期。
說明產(chǎn)品符合《醫(yī)療器械安全和性能基本原則清單》各項適用要求所采用的方法，以及證明其符合性的文件。
3.產(chǎn)品技術(shù)要求的主要性能指標(biāo)
產(chǎn)品技術(shù)要求需符合相關(guān)國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)和有關(guān)法律、法規(guī)的相應(yīng)要求。在此基礎(chǔ)上，注冊申請人需根據(jù)產(chǎn)品的特點，制定確保產(chǎn)品安全、有效的技術(shù)要求。產(chǎn)品技術(shù)要求中試驗方法需依據(jù)有關(guān)國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、國際標(biāo)準(zhǔn)制訂，或經(jīng)過驗證?？谇恍迯?fù)膜產(chǎn)品可參考YY/T 1794《口腔膠原膜通用技術(shù)要求》等相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)中適用的性能制定相應(yīng)性能要求。
3.1產(chǎn)品型號/規(guī)格及其劃分的說明
列表說明產(chǎn)品的型號、規(guī)格，明確產(chǎn)品型號、規(guī)格的劃分說明。
3.2.1.2 尺寸及公差。包含長度、寬度、厚度、特殊形狀或結(jié)構(gòu)所涉及的其他尺寸及公差要求，注意避免出現(xiàn)型號規(guī)格交疊。
3.2.1.3 結(jié)構(gòu)特性。包含孔徑大小、孔徑分布、孔隙率（適用于有制孔工藝設(shè)計的產(chǎn)品）、絲徑及分布（適用于有絲徑設(shè)計的產(chǎn)品）。
3.2.1.4 熱變性。對于可吸收膠原蛋白類產(chǎn)品，提供熱變性指標(biāo)要求。
3.2.1.7 斷裂伸長率（以非縫合方式使用的產(chǎn)品不適用）。
3.2.1.8 撕裂力（以非縫合方式使用的產(chǎn)品不適用）。
3.2.1.9連接/結(jié)合強度（適用于多層結(jié)構(gòu)或由不同部件連接的產(chǎn)品）。
3.2.2化學(xué)性能指標(biāo)（見表1）
表1 產(chǎn)品化學(xué)性能指標(biāo)
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酸堿度、重金屬含量、微量元素、化學(xué)成分含量（總蛋白含量、羥脯氨酸含量、膠原鑒定、雜蛋白含量、脂肪含量、熾灼殘渣、添加物含量）、助劑殘留、干燥失重。
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分子量或特性黏度、分子量分布、單體殘留、溶劑殘留、催化劑殘留、水分殘留、重金屬總量、微量元素、終產(chǎn)品中其他有害小分子物質(zhì)的殘留量要求等。若材料為共聚物，還應(yīng)要求共聚物中各單體形成結(jié)構(gòu)單元的摩爾分?jǐn)?shù)。
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其他材質(zhì)的需要根據(jù)技術(shù)特征制定合適的物理、化學(xué)性能要求。
3.2.3.2環(huán)氧乙烷殘留量（如適用）。
產(chǎn)品的檢驗方法需根據(jù)技術(shù)性能指標(biāo)設(shè)定，檢驗方法需優(yōu)先采用公認(rèn)的或已頒布的標(biāo)準(zhǔn)檢驗方法（可參考本指導(dǎo)原則參考文獻中引用的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)）；自建檢驗方法需提供相應(yīng)的方法學(xué)依據(jù)及理論基礎(chǔ)，同時保證檢驗方法具有可操作性和可重現(xiàn)性，必要時可附相應(yīng)圖示進行說明，文本較大的可以附錄形式提供。
成品材料的部分化學(xué)性能要求可以產(chǎn)品技術(shù)要求附錄形式載明，例如材料的紅外光譜、比旋光度等。
注冊申請人需提供符合醫(yī)療器械注冊申報法規(guī)文件要求的檢驗報告。若申報的產(chǎn)品包括多個型號，同一注冊單元內(nèi)所檢驗的產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)能夠代表本注冊單元內(nèi)其他產(chǎn)品的安全性和有效性、涵蓋所有的性能指標(biāo)，并提供典型性檢驗樣品的確定依據(jù)。
詳述產(chǎn)品技術(shù)要求中物理和機械性能指標(biāo)及檢驗方法的確定依據(jù)，提供采用的原因及理論基礎(chǔ)，提供涉及到的研究資料、文獻資料和/或標(biāo)準(zhǔn)文本。
提供產(chǎn)品拉伸強度、縫合強度（撕裂力）、斷裂伸長率、連接/結(jié)合強度（多層結(jié)構(gòu)或由不同部件連接）研究資料，根據(jù)產(chǎn)品臨床實際使用情形，開展干態(tài)和/或濕態(tài)力學(xué)性能研究。對于吸水后膨脹的產(chǎn)品，需提供吸水膨脹前后產(chǎn)品尺寸、力學(xué)性能變化對比研究數(shù)據(jù)。
所提交研究報告應(yīng)詳細明確各性能指標(biāo)可接受的標(biāo)準(zhǔn)、具體試驗方法、驗證樣品批次及樣本量、試驗結(jié)果數(shù)據(jù)及試驗結(jié)論等。建議提供不同批次產(chǎn)品的性能驗證數(shù)據(jù)，驗證樣本量需有統(tǒng)計學(xué)考慮。
對于含有微孔結(jié)構(gòu)設(shè)計的產(chǎn)品，提供孔隙結(jié)構(gòu)的研究資料，如孔徑大小、孔徑分布、孔隙率（適用于有制孔工藝設(shè)計的產(chǎn)品）、絲徑及分布（適用于有絲徑設(shè)計的產(chǎn)品），詳述產(chǎn)品結(jié)構(gòu)設(shè)計依據(jù)。對于采用交聯(lián)工藝產(chǎn)品，提供交聯(lián)程度、交聯(lián)均一性的研究資料。
結(jié)合產(chǎn)品臨床使用情況，提供可用性研究資料，如縫針穿刺強度、柔順性、剛性等，明確結(jié)果的可接受性。
需參考YY/T 1806.1、YY/T 0473、YY/T 0474和YY/T 0509開展體外實時或加速降解試驗。應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品需明確試驗時間點設(shè)置依據(jù)及合理性，明確其評價方法，體外降解評價方法宜根據(jù)產(chǎn)品特性選擇使用，例如體外降解試驗需要的降解酶或其他試驗條件需要盡量模擬口腔環(huán)境，以達到可以真實反映產(chǎn)品降解周期的目的。若產(chǎn)品為采用交聯(lián)工藝制成，且預(yù)期可在人體中降解/吸收成分的產(chǎn)品，應(yīng)提供交聯(lián)工藝、交聯(lián)度與降解周期的關(guān)聯(lián)性研究資料。評價和測定試驗組和對照組樣品的降解速率、降解均勻性、對于膠原類產(chǎn)品，測定產(chǎn)品力學(xué)及外觀形貌、質(zhì)量、相對分子量等隨時間變化的規(guī)律；對于聚乳酸/聚己內(nèi)酯，還需測定各時間節(jié)點樣品的分布或特性黏度、結(jié)晶度、降解產(chǎn)物的含量及與產(chǎn)品預(yù)期用途相關(guān)的性能等。建議觀察至降解穩(wěn)態(tài)，并說明產(chǎn)品預(yù)期在使用過程中降解完全的時間，對于力學(xué)性能指標(biāo)，需提供降解過程中力學(xué)變化能夠滿足臨床需求的依據(jù)。如采用加速降解試驗，需選擇低于聚合物玻璃化轉(zhuǎn)變溫度或低于蛋白變性溫度的試驗條件。
詳述產(chǎn)品技術(shù)要求中化學(xué)/材料性能指標(biāo)及檢驗方法的確定依據(jù)，提供采用的原因及理論基礎(chǔ)，提供涉及到的研究資料、文獻資料和/或標(biāo)準(zhǔn)文本。如果在制造過程中使用了溶劑、試劑或賦形劑，則需證明最終產(chǎn)品中的相關(guān)殘留量是可接受的。必要時，依據(jù)《醫(yī)療器械已知可瀝濾物測定方法驗證及確認(rèn)注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》，對植入物原材料及加工過程中引入的可瀝濾物進行分析和評價。
生物相容性評價應(yīng)遵循GB/T 16886.1《醫(yī)療器械生物學(xué)評價第1部分：風(fēng)險管理過程中的評價與試驗》和YY/T 0268《牙科學(xué)口腔醫(yī)療器械生物學(xué)評價第1單元：評價與試驗》相關(guān)要求，生物相容性評價資料可以參考《醫(yī)療器械生物學(xué)評價指南》，必要時，開展生物學(xué)試驗。生物學(xué)評價終點一般包括細胞毒性、致敏性、急性全身毒性、刺激或皮內(nèi)反應(yīng)（或口腔粘膜刺激試驗）、遺傳毒性、亞慢性全身毒性、植入后局部反應(yīng)（植入部位的選擇，盡量模擬真實臨床使用情況）、致熱性、細菌內(nèi)毒素。
如果在制造過程中使用了溶劑、試劑或賦形劑，則需證明最終產(chǎn)品中的相關(guān)殘留量是可接受的。必要時，依據(jù)《醫(yī)療器械已知可瀝濾物測定方法驗證及確認(rèn)注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》，對植入物原材料及加工過程中引入的可瀝濾物進行分析和評價。
對于目標(biāo)患者人群包括孕婦、哺乳期婦女、兒童或新生兒，以及含有潛在發(fā)育毒性關(guān)注化學(xué)物質(zhì)的產(chǎn)品，宜考慮神經(jīng)發(fā)育毒性評價。測試最終產(chǎn)品中任何有潛在毒性、致癌性的化學(xué)成分含量，如有機溶劑、交聯(lián)劑等加工助劑殘留，并提供以上物質(zhì)的人體限量/閾值及其確定依據(jù)。
若申報產(chǎn)品中的材料未在境內(nèi)已上市的長期植入性醫(yī)療器械中使用，需明確該材料中是否存在潛在毒性、致癌性、免疫原性物質(zhì)，并應(yīng)對材料的長期生物相容性進行評價，如遠期植入反應(yīng)、慢性毒性、致癌性、基于可瀝濾物或降解產(chǎn)物分析基礎(chǔ)上的毒代動力學(xué)研究等。
對于含有動物源性材料成分的產(chǎn)品，應(yīng)明確動物地理來源、動物種類、年齡、取材部位、組織性質(zhì)，參照《動物源性醫(yī)療器械注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2017年修訂版）》提供產(chǎn)品生物安全性研究資料。主要涉及原材料來源控制的安全性資料，病毒和/或傳染性病原體的風(fēng)險分析、相應(yīng)控制措施的描述及驗證性資料，涉及產(chǎn)品免疫原性（免疫反應(yīng)）的風(fēng)險分析、控制工藝描述及驗證性資料。
對于含有同種異體材料成分的產(chǎn)品，提供涉及原材料來源控制的安全性資料，說明供者篩選方法。對于供者可能感染的病毒和/或傳染性病原體（如HIV、HBV、HCV、梅毒螺旋體等），建議針對不同病原體采用精確、靈敏的檢測方法，并說明檢測所用的具體方法及依據(jù)等，如HIV病毒篩選需采用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）方法檢測。同種異體材料產(chǎn)品同時應(yīng)提供病毒和/或傳染性病原體的風(fēng)險分析并詳述相應(yīng)的控制措施，參照《同種異體植入性醫(yī)療器械病毒滅活工藝驗證指導(dǎo)原則（2020年修訂版）》提供滅活和去除病毒和/或傳染性病原體工藝有效性的驗證試驗數(shù)據(jù)。提供涉及產(chǎn)品免疫原性（免疫反應(yīng)）的風(fēng)險分析、控制工藝描述及驗證性資料。
其中，關(guān)于滅活和去除病毒和/或傳染性病原體工藝驗證，需注意所提交的研究資料需能證明經(jīng)選定的處理步驟，與處理前相比，病毒滴度總降低系數(shù)宜至少要達到六個對數(shù)（≥6logs）。并且原則上需至少有一個病毒去除/滅活步驟的降低系數(shù)達到4 logs以上（如因檢測方法的靈敏度造成檢測出的病毒降低系數(shù)接近但小于4 logs時，應(yīng)盲傳三代，如無病毒檢出，亦可認(rèn)為是有效地去除/滅活病毒步驟）。
為降低動物源性材料的免疫原性風(fēng)險，一般需在生產(chǎn)工藝中采取相應(yīng)處理措施以降低其免疫原性，如脫細胞處理、提純，以及采用其他物理或化學(xué)方法對具有潛在免疫原性的物質(zhì)（如核酸、蛋白、多糖、脂質(zhì)和其他小分子物質(zhì)等）進行去除或?qū)ζ淇乖砦贿M行消除/隱藏。生產(chǎn)企業(yè)需對其降低材料免疫原性的有效性進行驗證。然而，這些處理措施以及滅活和去除病毒和/或傳染性因子的處理步驟有可能是以犧牲材料本身的使用性能或增加新的風(fēng)險為代價的，生產(chǎn)企業(yè)需充分評估其對產(chǎn)品的不利影響，以保證產(chǎn)品最終能夠安全有效地使用。
注冊申請人可根據(jù)申報產(chǎn)品與已在境內(nèi)上市產(chǎn)品在免疫原性影響因素（包括動物種類、取材組織、處理工藝原理、與人體接觸方式等）上的可比性和免疫原性風(fēng)險評價相關(guān)文獻數(shù)據(jù)的充分性決定是否進行免疫毒理學(xué)試驗。如申報產(chǎn)品免疫原性風(fēng)險與已上市產(chǎn)品無可比性，且無充分的文獻數(shù)據(jù)評價其免疫原性，則需進行免疫毒理學(xué)試驗。產(chǎn)品免疫原性風(fēng)險評價方法應(yīng)參考YY/T 16886.20/ISO 10993-20 《醫(yī)療器械生物學(xué)評價第20部分：醫(yī)療器械免疫毒理學(xué)試驗原則和方法》，具體的試驗方法也可參考YY/T 1465《醫(yī)療器械免疫原性評價方法》系列標(biāo)準(zhǔn)。
參照《醫(yī)療器械動物試驗研究注冊審查指導(dǎo)原則 第一部分：決策原則》確定是否需要在活體動物上進行動物試驗。如經(jīng)決策分析需開展動物試驗研究，可參照《醫(yī)療器械動物試驗研究注冊審查指導(dǎo)原則 第二部分：試驗設(shè)計、實施質(zhì)量保證》中相關(guān)要求進行。
對于預(yù)期用于屏障作用的產(chǎn)品，如開展動物試驗研究，需選取合適的動物模型，如牙槽骨缺損修復(fù)動物試驗?zāi)Ｐ?，以評估申報產(chǎn)品的有效性及安全性。申請人需說明所選用動物種類的適用性并提供支持性資料，說明牙槽骨骨缺損類型、產(chǎn)品最大用量、配合使用的器械、動物樣本量、觀察周期、觀察時間點、對照樣品、觀察指標(biāo)、試驗分組（注意設(shè)置全面的對照組，以確保結(jié)果的科學(xué)性?？砂ㄔ囼灲M、已上市同類產(chǎn)品對照組）等動物試驗設(shè)計要素的確定依據(jù)。如產(chǎn)品同時適用特殊人群，動物試驗設(shè)計時需做相應(yīng)考慮。動物試驗觀察指標(biāo)需考慮臨床觀察（如軟組織愈合情況，術(shù)區(qū)軟組織有無紅腫、開裂等不良反應(yīng)，試驗動物精神狀態(tài)等）、影像學(xué)觀察（如成骨效果（牙槽嵴寬度/高度變化、缺損區(qū)域新生骨骨量、缺損區(qū)域新生骨骨體積））、病理組織學(xué)觀察（修復(fù)周期（降解周期，降解量、膜厚、質(zhì)量損失、體積損失、分子量或特性黏度變化）、組織長入、植入物血管化）等，通常情況下，建議觀察時間至少6個月。
對于預(yù)期用于軟組織修復(fù)的產(chǎn)品，如開展動物試驗研究，需選取合適的動物模型，如軟組織缺損修復(fù)動物試驗?zāi)Ｐ?，以評估申報產(chǎn)品的有效性及安全性。申請人需說明所選用動物種類的適用性并提供支持性資料，申請人需說明所選用動物種類的適用性并提供支持性資料，說明缺損尺寸（如面積、大小、深度等）、產(chǎn)品最大用量、配合使用的器械、動物樣本量、觀察周期、觀察時間點、對照樣品、觀察指標(biāo)、試驗分組（注意設(shè)置全面的對照組，以確保結(jié)果的科學(xué)性?？砂ㄔ囼灲M、已上市同類產(chǎn)品對照組、空白對照組）等動物試驗設(shè)計要素的確定依據(jù)。如產(chǎn)品同時適用特殊人群，動物試驗設(shè)計時需做相應(yīng)考慮。動物試驗觀察指標(biāo)需考慮臨床觀察（如軟組織愈合情況，術(shù)區(qū)軟組織有無紅腫、開裂等不良反應(yīng)，試驗動物精神狀態(tài)等）、大體觀察（如觀察創(chuàng)面修復(fù)情況、創(chuàng)面與周圍正常組織界線、有無炎性反應(yīng)或病理變化）、病理組織學(xué)觀察（修復(fù)周期（降解周期，降解量、膜厚、質(zhì)量損失、體積損失、分子量或特性黏度變化）、植入物血管化、新生膠原量、新生膠原容積分?jǐn)?shù)、新生血管量、特定結(jié)構(gòu)組織形態(tài)的修復(fù)、上皮遷移速率）等，觀察時間根據(jù)組織修復(fù)情況進行設(shè)計。
描述用于保證產(chǎn)品無菌的質(zhì)量保證體系，明確產(chǎn)品滅菌工藝（方法和參數(shù)）和無菌保證水平（SAL），提供滅菌確認(rèn)報告。
對于采用輻照滅菌產(chǎn)品，應(yīng)明確輻照劑量并提供其確定依據(jù)。對于采用環(huán)氧乙烷滅菌產(chǎn)品，需明確環(huán)氧乙烷在產(chǎn)品上的殘留水平、最高殘留上限并提供確定依據(jù)。
注冊申請人可參照適用的國內(nèi)、國際標(biāo)準(zhǔn)或《無源植入性醫(yī)療器械穩(wěn)定性研究指導(dǎo)原則（2022年修訂版）》中適用部分提供產(chǎn)品貨架有效期的驗證資料。醫(yī)療器械貨架有效期的驗證試驗通常可包括加速穩(wěn)定性試驗、實時穩(wěn)定性試驗等，需根據(jù)醫(yī)療器械產(chǎn)品特性選擇驗證方式。無論加速穩(wěn)定性試驗還是實時穩(wěn)定性試驗，注冊申請人均需在試驗方案中設(shè)定測試項目、測試方法及判定標(biāo)準(zhǔn)。在有效期研究中需監(jiān)測整個有效期內(nèi)確保產(chǎn)品安全性和有效性的關(guān)鍵參數(shù)。實時穩(wěn)定性試驗結(jié)果是驗證產(chǎn)品貨架有效期的直接證據(jù)。當(dāng)加速穩(wěn)定性試驗結(jié)果與其不一致時，應(yīng)以實時穩(wěn)定性試驗結(jié)果為準(zhǔn)。如采用加速老化，需要論證老化溫度對可吸收材料的影響。
注冊申請人需提交包裝研究資料，依據(jù)有關(guān)國內(nèi)、國際標(biāo)準(zhǔn)對包裝進行分析研究和評價，如GB/T 19633.1、GB/T 19633.2、ISO 11607、ASTM F2475、ASTM D4169等?？刹捎冒b封口完整性檢測用于替代無菌檢測。包裝完整性檢測項目包括染色液穿透法測定透氣包裝的密封泄漏試驗、目力檢測和氣泡法測定軟性包裝泄漏試驗等；包裝強度測試項目包括軟性屏障材料密封強度試驗、無約束包裝抗內(nèi)壓破壞試驗等。
注冊申請人需提交運輸穩(wěn)定性驗證資料，證明在規(guī)定的運輸條件下，運輸過程中環(huán)境條件（例如：震動、振動、溫度和濕度的波動）不會對醫(yī)療器械的特性和性能，包括完整性和清潔度，造成不利影響。
5.7證明產(chǎn)品安全性、有效性的其他研究資料
注冊申請人可根據(jù)實際生產(chǎn)工藝流程提交適用的工藝驗證資料。詳述產(chǎn)品生產(chǎn)加工過程，明確產(chǎn)品生產(chǎn)加工工藝，注明關(guān)鍵工藝和特殊過程，并說明其過程控制點。明確產(chǎn)品生產(chǎn)過程中各種加工助劑的使用情況及對各種有機、無機雜質(zhì)（如殘留單體、小分子殘留物、重金屬等）的控制情況并提交相應(yīng)的驗證資料。提供涉及產(chǎn)品安全性的加工工藝的確定依據(jù)以及涉及到的研究性資料、文獻資料等。
注冊申請人需在滿足注冊法規(guī)要求的前提下，按照《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求選擇合適的臨床評價路徑提交臨床評價資料。
1. 同品種醫(yī)療器械臨床數(shù)據(jù)
詳見《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》中將同品種醫(yī)療器械的臨床數(shù)據(jù)用于支持申報產(chǎn)品的安全性、臨床性能和/或有效性的要求。
2. 申報產(chǎn)品臨床試驗數(shù)據(jù)
申請人可參照《決策是否開展醫(yī)療器械臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》明確需要開展臨床試驗的主要考慮因素，若開展申報產(chǎn)品臨床試驗，則需嚴(yán)格按照《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》進行臨床試驗，并提交完整的臨床試驗資料。臨床試驗的設(shè)計可參考《醫(yī)療器械臨床試驗設(shè)計指導(dǎo)原則》。
申請人如有境外臨床試驗數(shù)據(jù)，可參照《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求提交相關(guān)資料。
（五）產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽樣稿
1.產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽需符合《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》和YY/T 0466.1《醫(yī)療器械用于醫(yī)療器械標(biāo)簽、標(biāo)記和提供信息的符號第1部分：通用要求》中的相關(guān)要求。
2.說明書需告知使用者所有使用過程中相關(guān)的剩余風(fēng)險。對產(chǎn)品預(yù)期使用者的技術(shù)知識、經(jīng)驗、教育背景、培訓(xùn)、身體狀況以及產(chǎn)品使用環(huán)境（含工作條件）有要求的，在說明書中需予以明確。
4.對于特殊應(yīng)用人群（如妊娠、哺乳期婦女，新生兒、兒童及生長發(fā)育中的青少年等）的特殊提示。
按照《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》提交相關(guān)文件。
[1] 中華人民共和國國務(wù)院.醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例:中華人民共和國國務(wù)院令第739號[Z].
[2] 國家市場監(jiān)督管理總局.醫(yī)療器械注冊與備案管理辦法:國家市場監(jiān)督管理總局令第47號[Z].
[3] 國家藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式:關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告2021年第121號[Z]
[4] 國家食品藥品監(jiān)督管理總局.醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定:國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號[Z].
[5] 國家食品藥品監(jiān)督管理總局.醫(yī)療器械分類規(guī)則:國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第15號[Z].
[6] 國家食品藥品監(jiān)督管理總局.醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則:國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第19號[Z].
[7] 國家藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械分類目錄: 總局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械分類目錄的公告2017年第104號[Z].
[8] 國家藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械注冊單元劃分指導(dǎo)原則: 總局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械注冊單元劃分指導(dǎo)原則的通告2017年第187號[Z].
[9] 國家藥監(jiān)局器審中心.無源植入性醫(yī)療器械穩(wěn)定性研究指導(dǎo)原則（2022年修訂版）：國家藥監(jiān)局器審中心關(guān)于發(fā)布無源植入性醫(yī)療器械穩(wěn)定性研究指導(dǎo)原則（2022年修訂版）的通告2022年第12號[Z].
[10] 國家藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械動物試驗研究注冊審查指導(dǎo)原則第一部分：決策原則（2021年修訂版）: 國家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械動物試驗研究注冊審查指導(dǎo)原則 第一部分：決策原則（2021年修訂版）等2項注冊審查指導(dǎo)原則的通告2021年第75號[Z].
[11] 國家藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械動物試驗研究注冊審查指導(dǎo)原則 第二部分：試驗設(shè)計、實施質(zhì)量保證: 國家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械動物試驗研究注冊審查指導(dǎo)原則 第一部分：決策原則（2021年修訂版）等2項注冊審查指導(dǎo)原則的通告2021年第75號[Z].
[12] 國家藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則:國家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則等5項技術(shù)指導(dǎo)原則的通告2021年第73號 [Z].
[13] 國家藥品監(jiān)督管理局.口腔科器械通用名稱命名指導(dǎo)原則:國家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布醫(yī)用成像器械通用名稱命名指導(dǎo)原則等3項指導(dǎo)原則的通告2020年第41號[Z].
[14] 國家藥品監(jiān)督管理局. 同種異體植入性醫(yī)療器械病毒滅活工藝驗證指導(dǎo)原則（2020年修訂版）: 國家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布球囊擴張導(dǎo)管等6項指導(dǎo)原則的通告2020年第62號[Z].
[15] 國家藥品監(jiān)督管理局. 動物源性醫(yī)療器械注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2017年修訂版）: 總局關(guān)于發(fā)布物源性醫(yī)療器械注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2017年修訂版）的通告2017年第224號[Z].
[16] YY/T 0661，外科植入物用聚（L-乳酸）樹脂的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范[S]
[17] YY/T 1794，口腔膠原膜通用技術(shù)要求[S].
[18] YY 1042，牙科學(xué) 聚合物基修復(fù)材料 [S].
[19] GB/T 16886.1,醫(yī)療器械生物學(xué)評價第1部分：風(fēng)險管理過程中的評價與試驗 [S].
[20] GB/T 16886.3,醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第3部分：遺傳毒性、致癌性和生殖毒性試驗 [S].
[21] GB/T 16886.5,醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第5部分：體外細胞毒性試驗[S].
[22] GB/T 16886.10,醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第10部分：刺激與皮膚致敏試驗[S].
[23] GB/T 16886.11,醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第11部分：全身毒性試驗[S].
[24] YY/T 0268,牙科學(xué) 口腔醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第1單元：評價與試驗[S].
[25] GB/T 42062,醫(yī)療器械 風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用[S].
[26] YY/T 0466.1,醫(yī)療器械 用于醫(yī)療器械標(biāo)簽、標(biāo)記和提供信息的符號第1部分：通用要求[S].
